Romosozumab vs denosumab – która terapia skuteczniejsza w leczeniu osteoporozy?

Czy romosozumab zmienia zasady gry w terapii osteoporozy?

Nowe badanie bezpośrednio porównujące romosozumab i denosumab u starszych kobiet z osteoporozą i chorobą zwyrodnieniową stawów wykazało znaczące różnice w skuteczności obu terapii. Badanie TREASURE, pierwsze randomizowane badanie kontrolowane zestawiające te dwa leki, przyniosło istotne wnioski dla praktyki klinicznej.

Osteoporoza to przewlekła, systemowa, postępująca metaboliczna choroba szkieletu charakteryzująca się niską masą kostną i pogorszeniem mikroarchitektury tkanki kostnej, co prowadzi do zwiększonej kruchości kości i wyższego ryzyka złamań. Problem dotyczy około 200 milionów osób na całym świecie, powodując rocznie około 8,9 miliona złamań. Złamania związane z osteoporozą prowadzą do stanów wymagających opieki pielęgniarskiej, zwiększają śmiertelność i obciążają zasoby opieki zdrowotnej. W kontekście szybkiego starzenia się globalnej populacji, zapobieganie osteoporozie i związanym z nią złamaniom nabiera szczególnego znaczenia.

Badacze porównali skuteczność i bezpieczeństwo dwóch różnych podejść terapeutycznych: romosozumabu (Evenity) – przeciwciała monoklonalnego wiążącego i hamującego sklerostynę, oraz denosumabu (Prolia) – przeciwciała monoklonalnego przeciwko ligandowi receptora aktywatora czynnika jądrowego kappa-B (RANKL). Warto podkreślić, że ekspresja RANKL w osteoblastach i osteocytach indukuje osteogenezę, resorpcję kości i osteoporozę, a denosumab, podawany podskórnie co sześć miesięcy, hamuje rozwój i aktywność osteoklastów. Z kolei romosozumab ma podwójny efekt – zwiększa tworzenie kości i zmniejsza jej resorpcję. Sklerostyna, nowy cel terapeutyczny w osteoporozie, hamuje sygnalizację Wnt i negatywnie reguluje tworzenie kości w homeostazie kostnej.

Jakie efekty kliniczne przynosi porównanie romosozumabu i denosumabu?

Badanie objęło 112 kobiet w wieku 75-90 lat z pierwotną osteoporozą i chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego (stopień II lub III w skali Kellgrena-Lawrence’a). Ostatecznie analizą objęto 101 uczestniczek, które otrzymały pierwszą dawkę leku. Po 12 miesiącach w badaniu pozostało 38 uczestniczek w grupie romosozumabu i 46 w grupie denosumabu. Średni wiek wynosił 80,9 lat, a średni wskaźnik masy ciała (BMI) 21,1 kg/m². Nie zaobserwowano istotnych różnic w wyjściowych charakterystykach między grupami, co zapewniło dobry punkt odniesienia do porównań.

Głównym punktem końcowym badania była zmiana gęstości mineralnej kości odcinka lędźwiowego kręgosłupa (LS-BMD) po 12 miesiącach leczenia. Wyniki były jednoznaczne – romosozumab zwiększył LS-BMD o 13,7% (95% CI: 10,8-16,7%), podczas gdy denosumab spowodował wzrost o 8,5% (95% CI: 6,5-10,5%). Różnica była statystycznie istotna (p=0,0035). “Nasze badanie jasno pokazuje, że romosozumab zapewnia znacząco większy przyrost gęstości mineralnej kości odcinka lędźwiowego kręgosłupa w porównaniu z denosumabem u starszych kobiet z osteoporozą i współistniejącą chorobą zwyrodnieniową stawów” – piszą autorzy badania.

Co istotne, przewaga romosozumabu była widoczna już po 6 miesiącach terapii, gdy LS-BMD wzrosła o 11,2% w grupie romosozumabu i tylko o 5,8% w grupie denosumabu (p=0,0014). Jednak w przypadku gęstości mineralnej kości biodra (TH-BMD) i szyjki kości udowej (FN-BMD) nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic między grupami po 6 i 12 miesiącach, choć wartości liczbowe były nieco wyższe w grupie romosozumabu. Po 12 miesiącach TH-BMD wzrosła o 4,5% w grupie romosozumabu i o 2,7% w grupie denosumabu (p=0,6457), a FN-BMD wzrosła odpowiednio o 7,6% i 4,3% (p=0,2790).

Szczególnie interesujący aspekt badania dotyczył wpływu obu terapii na zmiany zwyrodnieniowe stawów. Badacze analizowali obszar osteofitów kolanowych, ponieważ istniały teoretyczne obawy, że romosozumab, poprzez hamowanie sklerostyny i aktywację szlaku Wnt/β-katenina, mógłby przyspieszać tworzenie osteofitów. Tworzenie osteofitów obejmuje procesy podobne do kostnienia śródchrzęstnego, wywoływane przez przerostowe chondrocyty w zwapniałej chrząstce. Proces ten jest regulowany przez sygnalizację Wnt/β-katenina, która jest normalnie hamowana przez sklerostynę. Gdy sklerostyna jest nieobecna lub zredukowana, sygnalizacja Wnt/β-katenina jest regulowana w górę, promując przerost chondrocytów i transformację chrząstki w kość, co ostatecznie leży u podstaw tworzenia osteofitów.

Czy te obawy się potwierdziły? Wyniki badania wskazują, że nie – nie zaobserwowano istotnych różnic w obszarze osteofitów kolanowych między grupami po 6 i 12 miesiącach. Co ciekawe, analiza wieloczynnikowa wykazała, że niższy wyjściowy poziom wapnia był istotnym czynnikiem ryzyka zwiększonego obszaru osteofitów po 12 miesiącach (p=0,039; iloraz szans 0,766, 95% CI 0,595-0,986).

Badanie dostarczyło również interesujących danych na temat markerów obrotu kostnego. Poziomy N-końcowego propeptydu prokolagenu typu 1 (P1NP) różniły się istotnie między grupami po 6 i 12 miesiącach (p<0,0001, p=0,0003), a poziomy kwaśnej fosfatazy opornej na winian (TRACP-5b) różniły się znacząco po 6 miesiącach (p<0,0001), ale nie po 12 miesiącach (p=0,1150). Wskazuje to na różnice w mechanizmach działania obu leków – romosozumab ma podwójny efekt zwiększania tworzenia kości i zmniejszania resorpcji kości, podczas gdy denosumab działa głównie poprzez hamowanie resorpcji kości.

Czy obserwowano różnice w wynikach zgłaszanych przez pacjentów (PROs)? Badacze nie znaleźli istotnych różnic między grupami w żadnym z PROs, w tym w skali bólu VAS, ocenie globalnej pacjenta, ocenie globalnej lekarza, punktacji Japońskiego Towarzystwa Ortopedycznego (JOA) dla kolana, punktacji Oxford Knee Score (OKS), skali zmęczenia FACIT, EQ-5D-5L, Inwentarzu Depresji Becka (BDI-2), SF-36 czy sile uścisku. W obu grupach odnotowano niewielki spadek VAS bólu w ciągu 12 miesięcy – w grupie romosozumabu o 3,4 mm (z 27,4 do 24,0), a w grupie denosumabu o 2,1 mm (z 25,6 do 23,5).

Częstość nowych złamań kręgów była niższa w grupie romosozumabu (0%) w porównaniu z grupą denosumabu (5,0% po 6 miesiącach, 8,8% po 12 miesiącach), ale różnice nie osiągnęły istotności statystycznej. Nie zaobserwowano nowych osteofitów ani przypadków zaostrzenia zapalenia stawów czy całkowitej alloplastyki stawu kolanowego w żadnej z grup.

Czy wybór między terapiami to wyzwanie kliniczne?

Jakie są implikacje praktyczne tych wyników? Czy powinniśmy preferować romosozumab u pacjentów z ciężką osteoporozą i chorobą zwyrodnieniową stawów? Odpowiedź nie jest jednoznaczna, ponieważ należy uwzględnić również profil bezpieczeństwa obu leków.

W badaniu odnotowano ciężkie zdarzenia niepożądane u 2 pacjentek (4%) w grupie romosozumabu (niedomykalność zastawki mitralnej i niewydolność oddechowa) oraz u 1 pacjentki (1,9%) w grupie denosumabu (płucne zakażenie prątkami niegruźliczymi). Chociaż różnice nie były statystycznie istotne (p=0,523 dla całego okresu badania), warto przypomnieć, że romosozumab jest przeciwwskazany u pacjentów z istotnym zdarzeniem sercowo-naczyniowym w ciągu ostatniego roku. Wynika to z wyników badania ARCH, które wykazało wyższą częstość występowania niedokrwiennych zdarzeń sercowych i mózgowo-naczyniowych w grupie leczonej romosozumabem.

Autorzy badania podkreślają: “Klinicyści powinni starannie rozważyć korzyści i ryzyko stosowania romosozumabu, zapewniając dokładną ocenę układu sercowo-naczyniowego i monitorowanie przez cały okres leczenia, aby złagodzić potencjalne działania niepożądane, szczególnie u pacjentów wysokiego ryzyka, takich jak osoby w podeszłym wieku lub z istniejącą wcześniej chorobą sercowo-naczyniową”.

Warto również wspomnieć o wpływie denosumabu na leczenie choroby zwyrodnieniowej stawów. Denosumab, który ma właściwości hamujące resorpcję kości, może oferować korzyści w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów poprzez wpływ na przebudowę kości podchrzęstnej. Kość podchrzęstna odgrywa kluczową rolę w integralności stawu, a jej stabilność wpływa na zdrowie pokrywającej ją chrząstki. Hamując aktywność osteoklastów, denosumab może stabilizować kość podchrzęstną, potencjalnie zmniejszając obciążenie chrząstki i spowalniając postęp choroby zwyrodnieniowej stawów. Jednak w omawianym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic w rozwoju choroby zwyrodnieniowej stawów w porównaniu z romosozumabem, co wskazuje, że oba leki mają podobny wpływ na przebudowę kości podchrzęstnej.

Jakie są ograniczenia tego badania? Mimo osiągnięcia wystarczającej mocy statystycznej, mała wielkość próby ograniczała zakres dostępnych danych do analizy. Ponadto wysoki wskaźnik rezygnacji mógł wprowadzić błąd systematyczny, ponieważ uczestnicy, którzy pozostali w badaniu, mogli nie w pełni reprezentować początkową populację. Badanie nie oceniało również stopnia poprawy PROs w każdej grupie. Kolejnym ograniczeniem jest skład badania, które obejmowało głównie osoby starsze, co rodzi obawy dotyczące wiarygodności i spójności PROs ze względu na potencjalne zaburzenia poznawcze w tej grupie wiekowej. Roczny okres badania mógł być niewystarczający do ostatecznej oceny długoterminowych efektów romosozumabu i denosumabu na progresję choroby zwyrodnieniowej stawów.

Badanie TREASURE dostarcza cennych informacji dla klinicystów prowadzących leczenie osteoporozy u starszych pacjentek ze współistniejącą chorobą zwyrodnieniową stawów. Wybór między romosozumabem a denosumabem powinien uwzględniać nie tylko potencjał zwiększania BMD, ale także profil bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego i indywidualne czynniki ryzyka pacjenta. Romosozumab może być preferowany u pacjentek wymagających szybkiego i znaczącego wzrostu gęstości kości odcinka lędźwiowego kręgosłupa, pod warunkiem dokładnej oceny ryzyka sercowo-naczyniowego. Z kolei denosumab może być bezpieczniejszą opcją dla pacjentek z historią zdarzeń sercowo-naczyniowych, oferując jednocześnie zadowalającą poprawę BMD. Jak każde badanie kliniczne, także to wymaga potwierdzenia w dłuższej obserwacji i na większej grupie pacjentów.

Podsumowanie

Badanie TREASURE dostarcza istotnych danych porównujących skuteczność romosozumabu i denosumabu w leczeniu osteoporozy u starszych kobiet ze współistniejącą chorobą zwyrodnieniową stawów. Romosozumab wykazał znaczącą przewagę w zwiększaniu gęstości mineralnej kości odcinka lędźwiowego kręgosłupa, osiągając wzrost o 13,7% po 12 miesiącach w porównaniu do 8,5% w przypadku denosumabu. Różnice w gęstości mineralnej kości biodra i szyjki kości udowej nie były statystycznie istotne między grupami. Wbrew wcześniejszym obawom, romosozumab nie wpłynął negatywnie na rozwój osteofitów kolanowych. Profil bezpieczeństwa obu leków był porównywalny, jednak romosozumab wymaga szczególnej uwagi u pacjentów z ryzykiem sercowo-naczyniowym. Wybór terapii powinien być zindywidualizowany, uwzględniając potrzebę szybkiego wzrostu gęstości kości oraz profil bezpieczeństwa pacjenta.