Denosumab a ryzyko osteonekrozy szczęki – nowe dane z badania

Czy denosumab zwiększa ryzyko osteonekrozy szczęki?

Długotrwała terapia denosumabem u pacjentek z rakiem piersi i przerzutami kostnymi wiąże się z istotnym ryzykiem rozwoju osteonekrozy szczęki związanej z terapią lekową (MRONJ). Badacze japońscy przeprowadzili retrospektywne badanie kohortowe obejmujące 324 kobiety z rakiem piersi i przerzutami kostnymi, które otrzymywały denosumab. Wyniki badania wskazują na dwa kluczowe czynniki ryzyka MRONJ: skumulowaną liczbę dawek denosumabu oraz historię ekstrakcji zębów.

Analiza ROC wykazała, że optymalnym progiem dla istotnego wzrostu ryzyka MRONJ jest 32 dawki denosumabu (AUC: 0,83; 95% CI: 0,79-0,88; p < 0,0001). Przy tym progu czułość i swoistość dla przewidywania MRONJ wynosiły odpowiednio 71,3% i 81,6%. Oznacza to, że pacjentki, które otrzymały 32 lub więcej dawek denosumabu, były znacząco bardziej narażone na rozwój MRONJ. W badanej grupie częstość występowania MRONJ wyniosła 31,2%, co jest wartością wyższą niż w poprzednich badaniach.

Które czynniki predysponują do MRONJ?

Wieloczynnikowa analiza regresji logistycznej potwierdziła, że każda dodatkowa dawka denosumabu zwiększa ryzyko MRONJ o 4,7% (OR: 1,047; 95% CI: 1,033-1,061; p < 0,001). Jeszcze silniejszym predyktorem okazała się historia ekstrakcji zębów, która zwiększała ryzyko ponad czterokrotnie (OR: 4,402; 95% CI: 2,225-8,711; p < 0,001). Co ciekawe, inne potencjalne czynniki ryzyka, takie jak cukrzyca, hormonoterapia, chemioterapia czy słaba higiena jamy ustnej, nie wykazały niezależnego związku z MRONJ po uwzględnieniu głównych czynników.

W analizie czasu do wystąpienia zdarzenia (model proporcjonalnego hazardu Coxa) jedynie historia ekstrakcji zębów pozostała istotnym predyktorem wcześniejszego wystąpienia MRONJ (HR: 2,29; 95% CI: 1,50-3,49; p < 0,001). Skumulowana liczba dawek denosumabu, choć zwiększała ogólne ryzyko MRONJ, nie wpływała istotnie na czas jego wystąpienia.

Jakie wyzwania kliniczne stoją przed onkologami?

Badanie objęło 324 kobiety z rakiem piersi i przerzutami kostnymi, leczonych denosumabem (Ranmark; Daiichi Sankyo Co., Ltd.) w dawce 120 mg podawanej co 4 tygodnie. Mediana wieku pacjentek wynosiła 61,6 lat (zakres 29-100 lat). Wszystkie pacjentki przeszły ocenę stomatologiczną przed rozpoczęciem terapii. Diagnozę MRONJ stawiano według kryteriów Amerykańskiego Stowarzyszenia Chirurgów Szczękowo-Twarzowych (AAOMS), obejmując przypadki od stadium 1 do 3. Stadium 1 charakteryzuje się odsłoniętą martwiczą kością lub przetokami, bez objawów infekcji; stadium 2 to odsłonięta martwicza kość z bólem i/lub zapaleniem tkanek miękkich; stadium 3 obejmuje rozległą martwicę z patologicznymi złamaniami, przetokami pozaustymi lub osteolizą sięgającą do dolnej krawędzi żuchwy lub dna zatoki.

Mechanizm powstawania MRONJ w kontekście długotrwałej terapii denosumabem wiąże się prawdopodobnie z kumulacyjnym zahamowaniem szlaku RANKL/RANK/OPG, który jest kluczowy dla prawidłowego remodelingu kostnego. Długotrwała inhibicja RANKL prowadzi do gromadzenia się osteomorfów – komórek prekursorowych osteoklastów – co upośledza przebudowę kości. Gdy dochodzi do lokalnego urazu, takiego jak ekstrakcja zęba, zaburzona zdolność do remodelingu kostnego w połączeniu z ekspozycją na środowisko bakteryjne jamy ustnej znacząco zwiększa ryzyko MRONJ.

Wcześniejsze badania wykazały, że częstość występowania MRONJ rośnie wraz z przedłużoną ekspozycją na denosumab: 0,5-2,1% po roku, 1,1-3,0% po dwóch latach i 1,3-3,2% po trzech latach leczenia. Badanie Tani i wsp. wykazało, że u pacjentów z rakiem prostaty częstość MRONJ wynosiła 18% po 2 latach, 27% po 5 latach i aż 61% po 10 latach terapii. Brunner i wsp. odnotowali 11,6% skumulowaną częstość MRONJ wśród pacjentek z rakiem piersi, z medianą wystąpienia po 4,6 latach. Te dane podkreślają rosnące ryzyko wraz z czasem trwania terapii.

Wyniki badania mają istotne implikacje kliniczne. Autorzy podkreślają konieczność dokładnej oceny stomatologicznej przed rozpoczęciem terapii denosumabem oraz regularnego monitorowania pacjentek, szczególnie gdy zbliżają się do progu 32 dawek. Sugerują również rozważenie modyfikacji schematów dawkowania u pacjentek długotrwale leczonych, potencjalnie wydłużając odstępy między dawkami z 4 do 12 tygodni, co mogłoby zmniejszyć ryzyko MRONJ bez istotnego wpływu na skuteczność leczenia w zakresie zapobiegania zdarzeniom kostnym.

Aktualne wytyczne podkreślają znaczenie kompleksowej oceny stomatologicznej przed rozpoczęciem terapii, eliminacji ognisk infekcyjnych (ekstrakcje, leczenie endodontyczne, terapia periodontologiczna), pierwotnego zamknięcia błony śluzowej i antybiotykoterapii okołooperacyjnej w przypadku nieuniknionych ekstrakcji oraz ciągłego wzmacniania higieny jamy ustnej i zaprzestania palenia. Dane z badania potwierdzają, że gdy współistnieją ≥32 dawki denosumabu i historia ekstrakcji, ryzyko MRONJ ulega synergistycznemu wzmocnieniu, co podkreśla potrzebę proaktywnego zarządzania stomatologicznego w całym procesie leczenia onkologicznego.

Mimo że badanie ma pewne ograniczenia, w tym retrospektywny charakter i przeprowadzenie w jednym ośrodku, dostarcza cennych informacji dla optymalizacji strategii leczenia pacjentek z rakiem piersi i przerzutami kostnymi. Kluczowe znaczenie ma interdyscyplinarna współpraca między onkologami, dentystami i chirurgami szczękowo-twarzowymi w celu zminimalizowania ryzyka tej poważnej komplikacji przy jednoczesnym utrzymaniu korzyści terapeutycznych denosumabu.

Autorzy podkreślają potrzebę prospektywnych, wieloośrodkowych badań w celu walidacji zidentyfikowanego progu dawkowania oraz oceny skuteczności strategii zapobiegawczych, takich jak zoptymalizowane protokoły higieny jamy ustnej i zmodyfikowane schematy dawkowania, w redukcji częstości występowania MRONJ u pacjentek długotrwale leczonych denosumabem.

Podsumowanie

Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone na 324 kobietach z rakiem piersi i przerzutami kostnymi wykazało istotny związek między długotrwałą terapią denosumabem a rozwojem osteonekrozy szczęki (MRONJ). Kluczowym progiem ryzyka jest otrzymanie 32 dawek leku, przy czym każda kolejna dawka zwiększa ryzyko MRONJ o 4,7%. Historia ekstrakcji zębów stanowi drugi istotny czynnik ryzyka, zwiększając prawdopodobieństwo wystąpienia MRONJ ponad czterokrotnie. W badanej grupie częstość występowania MRONJ wyniosła 31,2%. Mechanizm rozwoju MRONJ wiąże się z zahamowaniem szlaku RANKL/RANK/OPG, kluczowego dla prawidłowego remodelingu kostnego. Wyniki badania podkreślają konieczność dokładnej oceny stomatologicznej przed rozpoczęciem terapii oraz regularnego monitorowania pacjentek, szczególnie przy zbliżaniu się do progu 32 dawek. Sugeruje się również rozważenie modyfikacji schematów dawkowania u pacjentek długotrwale leczonych.