Denosumab w leczeniu wrodzonej łamliwości kości – wyzwania i skutki uboczne

Denosumab w leczeniu OI u dzieci – jakie wyzwania czekają lekarzy?

Denosumab w leczeniu osteogenesis imperfecta u dzieci wymaga ścisłego monitorowania markerów resorpcji kostnej i poziomu wapnia – wyniki 3-letniego badania klinicznego pokazują zarówno skuteczność, jak i ryzyko efektu odbicia.

Osteogenesis imperfecta (OI) to rzadka choroba genetyczna występująca z częstością około 1 na 10 000-20 000 żywych urodzeń. Większość pacjentów ma mutacje w genach COL1A1 lub COL1A2, choć lista mutacji i genów powodujących OI stale się rozszerza. Obecnie wyróżnia się 23 różne typy OI. Prezentacja kliniczna OI jest bardzo zróżnicowana – od łagodnych przypadków z okazjonalnymi złamaniami po ciężkie formy z częstymi złamaniami, deformacjami kostnymi oraz innymi powikłaniami, jak utrata słuchu i dentinogenesis imperfecta.

Dlaczego warto stosować denosumab zamiast bisfosfonianów?

Mimo lepszego zrozumienia genetycznego podłoża OI, ukierunkowane opcje terapeutyczne pozostają ograniczone. Bisfosfoniany, standardowo podawane dożylnie w dzieciństwie, stwarzają trudności logistyczne ze względu na konieczność częstych wizyt szpitalnych i zapewnienia dostępu dożylnego. Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które celuje w RANKL – białko regulujące różnicowanie i aktywację osteoklastów. Jego zastosowanie wymaga jedynie iniekcji podskórnej, a w przeciwieństwie do bisfosfonianów, które kumulują się w macierzy kostnej i pozostają w organizmie przez dłuższy czas, denosumab ma okres półtrwania wynoszący tylko 25 dni. Jego silny hamujący wpływ na resorpcję kości został wykazany w wielu dużych badaniach u dorosłych z osteoporozą oraz guzami kostnymi zależnymi od RANKL, jednak dane dotyczące stosowania denosumabu u dzieci są ograniczone.

Jakie badania kliniczne kształtują nasze podejście do terapii?

W pierwszym prospektywnym badaniu opublikowanym w 2016 roku, zespół badaczy zbadał bezpieczeństwo i skuteczność denosumabu podawanego w odstępach 3-miesięcznych w małej kohorcie dzieci z OI. Wykazano, że markery resorpcji kostnej powracały do poziomów sprzed leczenia już w ciągu 12 tygodni po iniekcji denosumabu. Dalsze badania analizujące przebieg resorpcji kostnej podczas dłuższych interwałów leczenia denosumabem nie były prowadzone.

Później w 2016 roku rozpoczęto wieloośrodkowe badanie NCT02352753, które analizowało skuteczność 6-miesięcznych iniekcji denosumabu u pediatrycznych pacjentów z OI. Zespół badaczy uczestniczył jako jeden z ośrodków w tym badaniu. Jednak ponieważ już wcześniej przewidywano ponowną aktywację resorpcji kostnej po trzech miesiącach, wdrożono substudium w swoim ośrodku, aby stale monitorować poziomy wapnia w moczu i markery resorpcji kostnej podczas terapii denosumabem. W innych ośrodkach badawczych poziomy wapnia i markery resorpcji kostnej nie były monitorowane między dawkami denosumabu. Pacjenci otrzymywali ciągłą suplementację wapnia, a badanie musiało zostać wcześnie zakończone z powodu działań niepożądanych związanych z wapniem.

Jak monitorować metabolizm wapnia i resorpcję kostną u dzieci?

Zespół badaczy przeprowadził prospektywne badanie będące substudium w ramach wieloośrodkowego badania klinicznego, które oceniało skuteczność i bezpieczeństwo denosumabu podawanego co 6 miesięcy u 40 dzieci z OI w wieku 2-16 lat. Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie bisfosfonianami. Głównym celem substudium było szczegółowe monitorowanie poziomów wapnia w moczu oraz markerów resorpcji kostnej (N-końcowy telopeptyd – NTX i deoksypirydynolina – DPD) w różnych punktach czasowych po podaniu denosumabu.

Badanie zostało zaprojektowane jako jednoośrodkowe substudium w ramach wieloośrodkowego, otwartego badania sponsorowanego przez firmę Amgen (NCT02352753). Wieloośrodkowe badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa denosumabu u dzieci z klasyczną postacią OI. Denosumab podawano podskórnie w dawce 1 mg/kg masy ciała co 6 miesięcy. Zgodnie z protokołem badania wieloośrodkowego, wszyscy pacjenci otrzymywali 1000 IE witaminy D i 500 mg (dla pacjentów <20 kg masy ciała) do 1000 mg (dla pacjentów >20 kg masy ciała) wapnia doustnie, dodatkowo do normalnego spożycia. U pacjentów z ciągle podwyższonym wydalaniem wapnia lub z nową lub istniejącą wcześniej (np. na początku badania) nefrokalcynozą, stosowano 50% zmniejszoną dawkę w kolejnych cyklach leczenia.

W ramach substudium mierzono wapń w moczu i markery resorpcji kostnej u dzieci uczestniczących w badaniu wieloośrodkowym. Każdy cykl leczenia denosumabem trwał 22 tygodnie, podczas których próbki moczu zbierano w 8 predefiniowanych punktach czasowych, aby monitorować markery resorpcji kostnej. Łącznie przeprowadzono sześć kolejnych cykli leczenia w ciągu trzech lat.

Próbki moczu pobierano w tygodniach 2, 8, 12, 16, 18, 20 i 22 po iniekcjach, używając pierwszego porannego moczu, aby wykluczyć wahania poziomów markerów resorpcji kostnej, ponieważ wiadomo, że markery te wykazują wahania dobowe. Punkty czasowe wybrano na podstawie wcześniejszych danych z grupy badaczy, które wykazały wczesne zahamowanie resorpcji kostnej do 2 tygodnia, a następnie stopniowy powrót aktywności osteoklastów między 8 a 12 tygodniem. Wybrano interwały pobierania próbek co 2-3 tygodnie, aby monitorować oczekiwany efekt odbicia, pozostając jednocześnie wykonalnym dla pacjentów pediatrycznych.

Dodatkowo, 16 i 20 tygodni po iniekcji, uczestnicy zbierali 24-godzinne próbki moczu w przypadkach przedłużonej hiperkalciurii jako dodatkowy parametr bezpieczeństwa. Pierwszy poranny mocz odrzucano do oceny moczu na czczo, a zbieranie rozpoczynano od drugiego oddania moczu. Wszystkie porcje moczu przez następne 24 godziny zbierano w butelkach chronionych przed światłem, zawierających tymol 5% w izopropanolu (10 mL/L) jako środek konserwujący, aby zapewnić stabilność analitów w moczu podczas okresu zbierania. Próbki przechowywano w chłodni podczas zbierania i transportowano do ośrodka w ciągu 7 dni w dostarczonych pojemnikach.

Co mówią wyniki badań o efektach odbicia i dynamice markerów?

Wyniki badania wykazały, że denosumab skutecznie hamował resorpcję kostną w ciągu pierwszych 2 miesięcy po iniekcji, jednak już od 8. tygodnia poziomy markerów resorpcji zaczynały wzrastać, a po około 12 tygodniach wracały do wartości wyjściowych. Co istotne, między 3. a 6. miesiącem po iniekcji zaobserwowano łagodny efekt odbicia (rebound), charakteryzujący się wzrostem markerów resorpcji powyżej wartości wyjściowych. Ponadto, w trakcie 3-letniego leczenia, ogólne poziomy NTX i DPD stopniowo wzrastały, co może sugerować nasilenie procesów resorpcji kostnej w czasie długotrwałej terapii denosumabem.

Poziomy wapnia w moczu szybko spadały w ciągu pierwszych 2 tygodni po podaniu denosumabu we wszystkich cyklach terapii i u wszystkich pacjentów, pomimo doustnej suplementacji wapnia. Od 2 do 8 tygodnia poziomy wapnia w moczu zaczynały nieznacznie wzrastać i przekraczały poziom wyjściowy do 12 tygodnia. Jednak wartości wapnia w tygodniach 12, 16, 18, 20 i 22 nie były znacząco wyższe w porównaniu do wartości wyjściowych we wszystkich cyklach terapii.

Podobny wzorzec zaobserwowano w przypadku markerów resorpcji kostnej NTX i DPD: resorpcja kostna osiągnęła najbardziej wyraźną supresję do 2 tygodnia, co potwierdzał wyraźny spadek stężeń NTX i DPD w moczu. Jednak dwa miesiące po iniekcji markery resorpcji kostnej stopniowo wzrastały. Średnie poziomy NTX i DPD powracały do wartości wyjściowych do trzeciego miesiąca. Między 3 a 6 miesiącem powoli dalej wzrastały powyżej poziomów wyjściowych, wykazując łagodny efekt odbicia po 4 miesiącach.

Jak dostosowywać suplementację wapnia w praktyce?

Suplementacja wapnia, początkowo podawana wszystkim pacjentom zgodnie z protokołem badania, była przerywana, gdy poziom wapnia w moczu osiągnął określone progi zależne od wieku. Średni czas trwania suplementacji wynosił 9,9 tygodnia, ale był krótszy u pacjentów z wyższymi wyjściowymi poziomami wapnia w moczu oraz u młodszych dzieci. Czas trwania suplementacji wapnia zmniejszał się w ciągu 3-letniego okresu badania i był krótszy w szóstym cyklu terapii w porównaniu do pierwszego. Pacjenci wymagający krótszej niż średnia czasu trwania suplementacji wapnia, tj. 10 tygodni (n = 20), mieli wyższe, choć nieistotne statystycznie, wyjściowe markery resorpcji kostnej i znacząco wyższe wyjściowe stężenia wapnia w moczu.

Jakie powikłania mogą wystąpić i jak je rozpoznać?

Pomimo ścisłego monitorowania, u dwóch młodszych pacjentów rozwinęła się nefrokalcynoza w trakcie badania, co u jednego z nich doprowadziło do przerwania terapii. Dwóch pacjentów przerwało terapię przed końcem badania z powodu nasilenia bólu kostnego i nefrokalcynozy.

Łagodna hiperkalciuria wystąpiła przynajmniej raz u każdego pacjenta w ciągu całego okresu badania, a 11 pacjentów doświadczyło nawracającej hiperkalciurii (≥3 epizody). Ci pacjenci byli ciężko dotknięci chorobą, ze średnim wskaźnikiem Z-score wzrostu -4,99 i wysokimi poziomami markerów resorpcji kostnej przed rozpoczęciem terapii, pomimo wcześniejszego leczenia bisfosfonianami.

Pierwszym pacjentem, który rozwinął nefrokalcynozę, była ciężko dotknięta 4-letnia dziewczynka, u której zdiagnozowano łagodną nefrokalcynozę stopnia I po pięciu iniekcjach denosumabu. Analiza dynamiki wapnia w moczu u tej pacjentki wykazała nieregularny wzorzec z wieloma szczytami podczas każdego cyklu terapii, często utrzymującymi się poza zakończeniem suplementacji wapnia. Poziomy wapnia wykazywały niewielki lub żaden spadek do 2 tygodnia w wielu cyklach terapii. Suplementacja wapnia była przerywana średnio w siódmym tygodniu, a w cyklu terapii 6 już po 1 tygodniu, ale pomimo tego, dalsze skoki wapnia występowały później w cyklu. Pacjentka miała wyraźne odbicia markerów resorpcji kostnej z wyjątkowo wysokimi wartościami w wielu cyklach leczenia. Odbicia zwykle występowały już w 8 tygodniu lub najpóźniej do 12 tygodnia. Co istotne, w cyklu 6 poziomy NTX i DPD nie spadały do 2 tygodnia, sugerując utrzymujący się wysoki obrót kostny nawet krótko po rozpoczęciu leczenia. Regularne badania ultrasonograficzne nie wykazały dalszej progresji nefrokalcynozy podczas całego 3-letniego okresu leczenia.

Drugim pacjentem był 6-letni chłopiec, który rozwinął łagodną nefrokalcynozę stopnia I po 1 roku terapii, która postępowała do nefrokalcynozy stopnia 2a po 5 cyklach terapii. Dwa tygodnie po iniekcji denosumabu poziomy wapnia w moczu spadały, ale podobnie jak u pierwszego pacjenta z nefrokalcynozą, pacjent ten miał nieregularną dynamikę wapnia z wieloma szczytami podczas każdego cyklu terapii. Suplementacja wapnia była podawana średnio przez 7,2 tygodnia po iniekcji denosumabu, ale w ostatnim cyklu terapii tylko przez 4 tygodnie z powodu wyraźnej hiperkalciurii. Poziomy NTX i DPD w moczu odbijały wcześnie, już w 8-12 tygodniu. Pacjent przerwał terapię po 5 cyklach terapii, a dalsze obserwacje nie wykazały dalszej progresji nefrokalcynozy.

Kto jest najbardziej narażony na skutki uboczne terapii?

Badanie wskazuje, że młodsze dzieci i pacjenci z wysokim obrotem kostnym przed leczeniem są szczególnie narażeni na powikłania związane z metabolizmem wapnia. Hiperkalciuria występowała najczęściej u młodszych dzieci, a suplementację wapnia należało wcześniej przerywać im młodszy był pacjent. Nefrokalcynoza została zdiagnozowana u dwóch najmłodszych pacjentów. Te obserwacje są zgodne z niedawno opublikowanymi wynikami chińskiej grupy badawczej, która donosiła, że młodsze dzieci, ale nie dorośli, doświadczały najcięższych efektów odbicia i przełomów hiperkalcemicznych.

Ciężko dotknięci pacjenci z OI mogą również mieć podwyższone ryzyko powikłań związanych z wapniem. Podczas gdy kohorta badania obejmowała głównie ciężko dotkniętych pacjentów, bezpośrednie porównania między łagodnymi i ciężkimi przypadkami nie były możliwe. Jednak pacjenci z wczesnym ponownym wzrostem poziomu wapnia mieli wyższe wyjściowe markery resorpcji kostnej. Dwóch pacjentów, którzy rozwinęli nefrokalcynozę, należało do najciężej dotkniętych uczestników badanej populacji.

Jakie wnioski kliniczne płyną z badań?

Wyniki badania mają istotne implikacje kliniczne dla stosowania denosumabu u dzieci z OI. Po pierwsze, sugerują, że optymalny interwał leczenia może być krótszy niż 6 miesięcy, ponieważ hamujący wpływ na resorpcję kostną utrzymuje się tylko przez około 3 miesiące. Po drugie, podkreślają znaczenie regularnego monitorowania markerów resorpcji kostnej i poziomów wapnia w celu wczesnego wykrycia i zapobiegania powikłaniom związanym z efektem odbicia. Po trzecie, wskazują na potrzebę indywidualizacji suplementacji wapnia na podstawie pomiarów jego wydalania z moczem, szczególnie u młodszych pacjentów i tych z wysokim obrotem kostnym.

W międzyczasie, dalsze badania u dorosłych leczonych na osteoporozę również zgłaszały problemy po przerwaniu lub pomiędzy iniekcjami denosumabu z powodu zjawiska odbicia, które charakteryzuje się szybkim nawrotem resorpcji kostnej, gdy efekt leku słabnie. Odbicie jest związane z szybką utratą masy kostnej i zwiększonym ryzykiem złamań. Nagłe różnicowanie pre-osteoklastów do dojrzałych osteoklastów i wynikająca z tego resorpcja kostna powoduje nadmierne mobilizowanie wapnia do krążenia i może powodować ciężką hiperkalcemię.

Badanie miało pewne ograniczenia, w tym stosunkowo jednorodną grupę ciężko dotkniętych pacjentów z OI, co ogranicza możliwość uogólnienia wyników. Ponadto, częstsze monitorowanie w tygodniach 3-7 po iniekcji oraz równoległe pomiary markerów resorpcji kostnej i wapnia w surowicy mogłyby zapewnić większą precyzję w uchwyceniu dynamiki efektu odbicia. Markery resorpcji kostnej i elektrolity w surowicy były oceniane w ramach badania wieloośrodkowego, ale niestety nie zostały jeszcze opublikowane. Ponadto, nie dostosowano wieku ani płci jako współzmiennych przy analizie średnich stężeń NTX i DPD w moczu ze względu na brak dokładnych danych referencyjnych specyficznych dla wieku i płci.

Podsumowując, denosumab może być wartościową opcją terapeutyczną dla pacjentów z OI i innymi schorzeniami związanymi z utratą masy kostnej. Jednak lekarze muszą być czujni wobec wczesnego efektu odbicia i jego znaczącego wpływu na metabolizm wapnia. Terapia denosumabem może prowadzić do znacznych wahań poziomów wapnia, szczególnie u małych dzieci i pacjentów z wysokim obrotem kostnym. Ciągłe pomiary markerów resorpcji kostnej i poziomów wapnia w moczu stanowią nieinwazyjną i ekonomiczną metodę monitorowania efektów leczenia na resorpcję kostną oraz dostosowywania suplementacji wapnia i interwałów leczenia.

Podsumowanie

Badanie kliniczne trwające 3 lata analizowało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania denosumabu w leczeniu osteogenesis imperfecta (OI) u dzieci. Lek podawany był co 6 miesięcy w formie iniekcji podskórnych. Wykazano, że denosumab skutecznie hamuje resorpcję kostną przez pierwsze 2-3 miesiące, jednak później następuje efekt odbicia, charakteryzujący się wzrostem markerów resorpcji powyżej wartości wyjściowych. Szczególnie narażone na powikłania są młodsze dzieci oraz pacjenci z wysokim obrotem kostnym. Mimo suplementacji wapnia, u wszystkich pacjentów wystąpiła przynajmniej raz hiperkalciuria, a u dwóch najmłodszych rozwinęła się nefrokalcynoza. Badanie podkreśla konieczność ścisłego monitorowania markerów resorpcji kostnej i poziomu wapnia oraz potrzebę indywidualizacji terapii, szczególnie w zakresie suplementacji wapnia i częstotliwości podawania leku.