Denosumab czy kwas zoledronowy? Skuteczność zależy od lokalizacji

Jak zaplanowano badanie retrospektywne?

Badanie retrospektywne jednoośrodkowe przeprowadzone w Sheyang County People’s Hospital obejmowało 89 starszych mężczyzn z osteoporozą, którzy otrzymywali leczenie w okresie od marca 2023 do marca 2024 roku. Pacjenci zostali przydzieleni do grupy otrzymującej denosumab (n=49) lub kwas zoledronowy (ZA) (n=40) w oparciu o zastosowany schemat terapeutyczny. Badanie otrzymało zatwierdzenie Komisji Etycznej szpitala (numer zatwierdzenia: YCKY2430).

Badana populacja składała się z mężczyzn w wieku ≥65 lat z potwierdzoną osteoporozą (T-score <-2,5) w badaniu DXA. Z początkowej grupy 320 pacjentów, po wykluczeniu osób z niepełnymi danymi, poważnymi powikłaniami lub utratą z obserwacji, do analizy końcowej zakwalifikowano 89 uczestników. Średni wiek wynosił 73,6 ± 5,9 lat (zakres 65-84) w grupie denosumabu i 72,5 ± 5,8 lat (zakres 65-82) w grupie ZA. Charakterystyka wyjściowa, w tym BMI, parametry biochemiczne i wyjściowe wartości BMD, nie wykazywała istotnych różnic między grupami.

Schemat leczenia obejmował podskórne wstrzyknięcie 60 mg denosumabu z powtórzeniem po 6 miesiącach w grupie denosumabu, lub dożylny wlew 5 mg ZA zmieszanego z 1000 ml 0,9% roztworu chlorku sodu w grupie ZA. Pacjenci z grupy denosumabu byli obserwowani przez 30 minut po wstrzyknięciu, natomiast pacjenci z grupy ZA przez 24-48 godzin po infuzji. Wszyscy uczestnicy przyjmowali również doustne tabletki wapnia z witaminą D (125 IU witaminy D3 i 1,5 g węglanu wapnia dziennie) przez cały okres badania.

Jakie zmiany w gęstości kości i markerach metabolicznych zaobserwowano?

Po rocznej obserwacji stwierdzono istotne różnice w skuteczności obu leków w zależności od lokalizacji anatomicznej. Denosumab wykazał znacząco lepszą poprawę gęstości mineralnej kości (BMD) w obrębie kręgosłupa lędźwiowego (L1-L4) w porównaniu z ZA (0,41 ± 0,68 vs. 0,14 ± 0,86; P=0,037). Z kolei ZA okazał się skuteczniejszy w poprawie BMD szyjki kości udowej (P=0,011) i całego biodra (P=0,029). Mechanizm działania denosumabu, polegający na blokowaniu szlaku RANKL i hamowaniu różnicowania oraz aktywacji osteoklastów, wydaje się szczególnie skuteczny w obszarach o wysokiej aktywności metabolicznej, jak kręgosłup. Natomiast ZA wykazuje preferencyjne działanie w rejonach o wysokim obrocie kostnym, takich jak kość udowa.

W zakresie markerów metabolizmu kostnego, oba leki istotnie obniżyły poziom fosfatazy alkalicznej (ALP) (P<0,05), podczas gdy tylko denosumab znacząco zmniejszył poziomy 25-hydroksywitaminy D [25-(OH)D] (P<0,05). Nie zaobserwowano istotnych różnic w zmianach stężenia wapnia, fosforu czy parathormonu (PTH) między grupami. Zmiana poziomu 25-(OH)D w grupie denosumabu może być związana z mechanizmem sprzężenia zwrotnego wywołanym zmianami w metabolizmie wapnia lub efektami redystrybucji witaminy D.

Czy profil bezpieczeństwa wpływa na dobór terapii?

Istotne różnice odnotowano w profilu bezpieczeństwa obu leków. W grupie denosumabu wystąpiły tylko dwa przypadki (4,1%) działań niepożądanych, oba związane z bólem mięśniowym. Natomiast w grupie ZA zaobserwowano 13 przypadków (32,5%) działań niepożądanych, w tym 10 przypadków objawów grypopodobnych (25%), dwa przypadki bólu mięśniowego i jeden przypadek bólu pleców. Objawy grypopodobne występowały istotnie częściej w grupie ZA niż w grupie denosumabu (P<0,001), co może być związane z aktywacją limfocytów T γδ przez bisfosfoniany i uwalnianiem czynników prozapalnych, takich jak IL-6.

Wyniki tego badania sugerują, że wybór terapii powinien być indywidualizowany w oparciu o lokalizację ryzyka złamań u pacjenta: osoby z wysokim ryzykiem złamań kręgosłupa lędźwiowego powinny priorytetowo otrzymywać denosumab, podczas gdy pacjenci z wyższym ryzykiem złamań biodra lub szyjki kości udowej mogą odnieść większe korzyści z terapii ZA. Dodatkowo, korzystniejszy profil bezpieczeństwa denosumabu może być szczególnie istotny u starszych pacjentów z ograniczoną tolerancją na działania niepożądane.

Jakie ograniczenia badania wpływają na interpretację wyników i jakie są perspektywy badań?

Badanie ma kilka ograniczeń, w tym jednoośrodkowy retrospektywny charakter, który może prowadzić do błędu selekcji, krótki okres obserwacji (tylko 1 rok), co utrudnia ocenę długoterminowej skuteczności i rzadkich działań niepożądanych, oraz stosunkowo małą próbę badaną (n=89), co ogranicza moc statystyczną do analizy podgrup. Ponadto, protokół podawania ZA różnił się od standardowej praktyki klinicznej, co może ograniczać bezpośrednie zastosowanie wyników. Przyszłe badania powinny obejmować wieloośrodkowe, długoterminowe badania z większą próbą, szczególnie skupiające się na różnicach w skuteczności u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek lub cukrzycą.

Z perspektywy praktyki klinicznej, istotne jest również zwrócenie uwagi na przestrzeganie zaleceń dotyczących przyjmowania leków. Denosumab wymaga ścisłego podawania co 6 miesięcy, aby zapobiec efektowi odbicia gęstości kości, podczas gdy dane z 10-letnich obserwacji dla ZA wykazały, że jego efekt ochronny na biodro utrzymuje się przez 5 lat po zaprzestaniu leczenia. Przyszłe badania mogą również eksplorować schematy terapii skojarzonej (np. denosumab z teriparatydem) w celu synergistycznej poprawy gęstości kości całego ciała, uwzględniając jednocześnie oceny farmakoekonomiczne w celu optymalizacji kosztów leczenia.

Podsumowanie

Retrospektywne badanie jednoośrodkowe przeprowadzone w Chinach objęło 89 starszych mężczyzn z osteoporozą, porównując skuteczność i bezpieczeństwo denosumabu oraz kwasu zoledronowego w leczeniu tej choroby. Pacjenci otrzymywali denosumab (60 mg podskórnie z powtórzeniem po 6 miesiącach) lub kwas zoledronowy (5 mg dożylnie), wraz z suplementacją wapnia i witaminy D. Po roku obserwacji wykazano, że skuteczność obu leków różni się w zależności od lokalizacji anatomicznej: denosumab okazał się znacząco skuteczniejszy w poprawie gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędźwiowego, natomiast kwas zoledronowy lepiej działał w obrębie szyjki kości udowej i całego biodra. Oba leki obniżyły poziom fosfatazy alkalicznej, przy czym tylko denosumab istotnie zmniejszył stężenie 25-hydroksywitaminy D. Kluczową różnicą okazał się profil bezpieczeństwa: w grupie denosumabu wystąpiły jedynie dwa przypadki działań niepożądanych, podczas gdy w grupie kwasu zoledronowego odnotowano trzynaste przypadków, głównie objawów grypopodobnych. Wyniki sugerują potrzebę indywidualizacji terapii w oparciu o lokalizację ryzyka złamań u pacjenta oraz tolerancję na działania niepożądane. Badanie ma ograniczenia wynikające z jednoośrodkowego retrospektywnego charakteru, krótkiego okresu obserwacji i niewielkiej próby, co wskazuje na konieczność przeprowadzenia wieloośrodkowych badań długoterminowych z większą liczbą uczestników.