Denosumab bez suplementacji wapnia – czy to możliwe?

Czy denosumab działa bez dodatkowej suplementacji wapnia i witaminy D?

Denosumab – w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG2 – blokuje ligand aktywatora receptora jądrowego czynnika kappa-B (RANKL), hamując w ten sposób różnicowanie i aktywność osteoklastów. Dotychczasowe badania kliniczne wykazały, że 12-miesięczne leczenie denosumabem zwiększa BMD o około 3,0–6,7% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa i 1,9–3,6% w biodrze u kobiet po menopauzie z osteoporozą. Jednak niemal wszystkie te badania wymagały jednoczesnego przyjmowania przez pacjentów codziennych suplementów zawierających 1 g wapnia i 400 IU witaminy D. Pozostaje pytanie: czy skuteczność denosumabu jest zależna od tej dodatkowej suplementacji?

Autorzy z Daegu Fatima Hospital w Korei Południowej podjęli się odpowiedzi na to pytanie, analizując dane 344 pacjentów leczonych denosumabem przez co najmniej 2 lata. Część z nich – z powodu kamicy nerkowej, zaparć lub dolegliwości żołądkowo-jelitowych – odmówiła przyjmowania suplementów wapnia i witaminy D. To stworzyło unikalną okazję do porównania skuteczności terapii w obu grupach i oceny, czy brak dodatkowej suplementacji wpływa na przyrost gęstości mineralnej kości.

Jak przeprowadzono badanie i kogo objęto analizą?

Badanie miało charakter retrospektywny i objęło mężczyzn oraz kobiety powyżej 60. roku życia z BMD T-score poniżej -2,5 w odcinku lędźwiowym, biodrze całkowitym lub szyjce kości udowej, którzy rozpoczęli leczenie denosumabem w 2018 roku i kontynuowali je przez minimum 2 lata. Spośród 1383 pacjentów, którzy otrzymali denosumab w tym okresie, do analizy włączono 344 osoby spełniające kryteria włączenia. Wszyscy pacjenci otrzymywali podskórne wstrzyknięcie 60 mg denosumabu co 6 miesięcy.

Wykluczono pacjentów, którzy otrzymali mniej niż cztery dawki denosumabu, nie przeszli regularnych badań densytometrycznych (DXA), mieli pomiary BMD wykonane w innych placówkach, cierpieli na wtórną osteoporozę, byli uzależnieni od dializy oraz tych, u których nie można było wykonać pomiarów BMD w tych samych lokalizacjach anatomicznych ze względu na operacje kręgosłupa lub biodra w trakcie obserwacji.

Pacjentów podzielono na dwie grupy: grupa 1 otrzymywała denosumab wraz z codziennymi suplementami zawierającymi ponad 1000 mg wapnia i 400 IU witaminy D (n=252), natomiast grupa 2 otrzymywała wyłącznie denosumab bez żadnej suplementacji (n=92). Gęstość mineralną kości mierzono za pomocą absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (DXA) przy użyciu skanera Hologic Discovery W, zgodnie ze standardowymi metodami Międzynarodowego Towarzystwa Densytometrii Klinicznej.

Jakie zmiany BMD zaobserwowano po 2 latach terapii?

W całej grupie 344 pacjentów średnie procentowe zmiany BMD po roku leczenia denosumabem wyniosły 4,38±5,41% w odcinku lędźwiowym, 2,07±3,71% w biodrze całkowitym i 2,14±4,99% w szyjce kości udowej. Po dwóch latach terapii przyrosty BMD były jeszcze bardziej wyraźne: 6,89±6,88% w odcinku lędźwiowym, 2,36±5,09% w biodrze całkowitym oraz 3,52±6,55% w szyjce kości udowej.

Analiza statystyczna (ANOVA) porównująca obie grupy wykazała, że po roku leczenia procentowe zmiany BMD w odcinku lędźwiowym wyniosły 3,86±5,57% w grupie otrzymującej tylko denosumab oraz 4,58±5,35% w grupie z suplementacją wapnia i witaminy D (p=0,277). W biodrze całkowitym odpowiednie wartości to 2,45±3,71% vs. 1,93±3,70% (p=0,257), a w szyjce kości udowej 2,64±4,94% vs. 1,96±5,01% (p=0,261). Żadna z tych różnic nie osiągnęła istotności statystycznej.

Po dwóch latach obserwacji sytuacja pozostała podobna. Przyrost BMD w odcinku lędźwiowym wyniósł 6,89±5,79% w grupie bez suplementacji i 6,90±7,24% w grupie z suplementacją (p=0,989). W biodrze całkowitym: 2,40±4,74% vs. 2,34±5,23% (p=0,924), a w szyjce kości udowej: 3,91±6,37% vs. 3,38±6,62% (p=0,506). „Nasze wyniki sugerują, że denosumab może być skuteczny w poprawie BMD niezależnie od suplementacji wapnia i witaminy D” – piszą autorzy badania.

Czy wcześniejsze leczenie osteoporozy wpływa na skuteczność denosumabu?

Autorzy przeprowadzili również analizę podgrup w zależności od wcześniejszego leczenia osteoporozy. Spośród 344 pacjentów, 209 (60,8%) nie otrzymywało wcześniej żadnej terapii przeciw osteoporozie, 103 (29,9%) było wcześniej leczonych bisfosfonianami, a 32 (9,3%) selektywnymi modulatorami receptora estrogenowego (SERM).

Niezależnie od rodzaju wcześniejszego leczenia, nie stwierdzono istotnych różnic w zmianach BMD po 1 i 2 latach terapii denosumabem. Na przykład, po 2 latach przyrost BMD w odcinku lędźwiowym wyniósł 7,25±7,09% u pacjentów wcześniej nieleczonych, 6,34±6,63% u leczonych wcześniej bisfosfonianami i 6,38±6,24% u pacjentów po SERM (p=0,501). Podobnie brak istotnych różnic zaobserwowano w biodrze całkowitym (p=0,796) i szyjce kości udowej (p=0,251).

Dodatkowo przeanalizowano wpływ wcześniejszych złamań osteoporotycznych. Spośród wszystkich pacjentów, 173 (49,7%) miało w wywiadzie niskoenergetyczne złamanie, a 171 (50,3%) nie doświadczyło żadnego złamania. Obecność lub brak złamania w wywiadzie nie wpływała istotnie na zmiany BMD po 1 i 2 latach leczenia denosumabem (wszystkie wartości p>0,05).

Czy brak suplementacji zwiększa ryzyko działań niepożądanych?

Jednym z głównych obaw związanych z leczeniem denosumabem bez suplementacji wapnia i witaminy D jest ryzyko wystąpienia hipokalcemii. Denosumab, hamując resorpcję kostną przez osteoklasty, zmniejsza uwalnianie wapnia z kości do krwi, co może prowadzić do przejściowego obniżenia stężenia wapnia we krwi. W piśmiennictwie medycznym częstość występowania hipokalcemii jako powikłania terapii denosumabem waha się od 0,3% do aż 25,9%, w zależności od badania i populacji pacjentów.

Czynniki ryzyka hipokalcemii po podaniu denosumabu obejmują przede wszystkim upośledzoną czynność nerek oraz wtórną nadczynność przytarczyc. U tych pacjentów suplementacja wapnia i witaminy D jest szczególnie zalecana w celu zmniejszenia ryzyka. W obecnym badaniu żaden z 344 pacjentów – niezależnie od tego, czy przyjmował suplementy – nie zgłosił objawowej hipokalcemii podczas 2-letniego okresu obserwacji. Nie odnotowano również innych objawowych działań niepożądanych, takich jak zakażenie w miejscu wstrzyknięcia czy ból mięśni.

Należy jednak podkreślić istotne ograniczenie badania: z uwagi na jego retrospektywny charakter, wielu pacjentów nie miało wykonywanych rutynowych badań kontrolnych poziomu wapnia we krwi. Oznacza to, że chociaż nie zaobserwowano objawowej hipokalcemii, nie można wykluczyć występowania bezobjawowych epizodów obniżonego stężenia wapnia. „Pacjenci, którzy nie mogą tolerować suplementów, powinni być poinformowani o potencjalnym ryzyku i ściśle monitorowani” – ostrzegają autorzy.

Co to oznacza dla praktyki klinicznej?

Wyniki tego badania mają istotne znaczenie praktyczne dla lekarzy zajmujących się leczeniem osteoporozy. Po pierwsze, sugerują one, że denosumab może być skuteczną opcją terapeutyczną również u pacjentów, którzy z różnych powodów nie są w stanie tolerować suplementacji wapnia i witaminy D. Dotyczy to zwłaszcza osób cierpiących na kamicę nerkową, przewlekłe zaparcia lub zaburzenia żołądkowo-jelitowe, u których dodatkowe przyjmowanie wapnia może nasilać objawy.

Po drugie, badanie to rzuca nowe światło na standardy postępowania w leczeniu osteoporozy. Większość długoterminowych badań klinicznych dotyczących leków przeciw osteoporozie, w tym tych kluczowych dla uzyskania zgody FDA, wymagała od pacjentów przyjmowania suplementów wapnia. To mogło prowadzić do przekonania klinicystów, że skuteczność leków przeciwresorpcyjnych, takich jak bisfosfoniany czy denosumab, jest ściśle uzależniona od jednoczesnej suplementacji. Obecne wyniki sugerują, że zależność ta może nie być tak krytyczna, jak wcześniej sądzono – przynajmniej w przypadku denosumabu stosowanego przez okres 2 lat.

Warto jednak pamiętać o pewnych zastrzeżeniach. Badanie nie oceniało spożycia wapnia i witaminy D z diety ani ogólnego stanu odżywienia pacjentów. Możliwe, że pacjenci w grupie bez suplementacji uzyskiwali wystarczające ilości tych składników z pożywienia lub ekspozycji na słońce, co mogło wpłynąć na wyniki. Jak wskazują autorzy wcześniejszych badań, u kobiet po menopauzie ze średnim spożyciem wapnia z diety na poziomie około 1200 mg/dobę, dodatkowa suplementacja nie przynosiła dalszych korzyści w zakresie przyrostu BMD podczas leczenia alendronianem.

Kluczowe pozostaje indywidualne podejście do pacjenta. U osób z upośledzoną czynnością nerek, wtórną nadczynnością przytarczyc czy niskim wyjściowym stężeniem witaminy D, suplementacja wapnia i witaminy D pozostaje istotnym elementem bezpiecznej terapii denosumabem. U pozostałych pacjentów decyzja o suplementacji powinna uwzględniać tolerancję, preferencje pacjenta oraz potencjalne korzyści i ryzyka. Niezależnie od decyzji o suplementacji, wszyscy pacjenci leczeni denosumabem powinni być monitorowani pod kątem objawów hipokalcemii, szczególnie w pierwszych tygodniach po podaniu leku.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Autorzy badania szczerze wskazują na kilka istotnych ograniczeń, które należy wziąć pod uwagę przy interpretacji wyników. Przede wszystkim, retrospektywny charakter badania niesie ze sobą ryzyko błędu selekcji. Możliwe, że pacjenci, którzy przerwali leczenie denosumabem z powodu działań niepożądanych, nie zostali uwzględnieni w analizie, co mogło wpłynąć na ocenę bezpieczeństwa terapii.

Po drugie, niemożność oceny częstości występowania bezobjawowej hipokalcemii stanowi istotną lukę w danych. Wielu pacjentów nie miało wykonywanych kontrolnych badań laboratoryjnych, co uniemożliwiło pełną ocenę wpływu braku suplementacji na gospodarkę wapniową. Chociaż nie zaobserwowano objawowej hipokalcemii, nie można wykluczyć, że bezobjawowe epizody obniżonego stężenia wapnia występowały u niektórych pacjentów.

Po trzecie, brak danych dotyczących spożycia wapnia i witaminy D z diety, ekspozycji na słońce oraz ogólnego stanu odżywienia stanowi kolejne ograniczenie. Te czynniki mogły wpływać na homeostazę wapniową i metabolizm kostny, a tym samym na uzyskane wyniki. Przyszłe badania powinny uwzględniać ocenę diety oraz powiązanych czynników żywieniowych, aby lepiej wyjaśnić ich rolę w utrzymaniu zdrowia kości, szczególnie u pacjentów nieprzyjmujących suplementów.

Wreszcie, badanie nie oceniało częstości występowania złamań jako punktu końcowego. Chociaż przyrost BMD jest uznanym markerem zastępczym skuteczności leczenia osteoporozy, ostatecznym celem terapii jest redukcja ryzyka złamań. Przyszłe prospektywne badania z oceną częstości złamań jako pierwszorzędowego punktu końcowego są niezbędne do pełnego potwierdzenia, że denosumab bez suplementacji wapnia i witaminy D jest równie skuteczny w zapobieganiu złamaniom, jak terapia łączona z suplementacją.

Czy można bezpiecznie stosować denosumab bez suplementów?

Badanie przeprowadzone przez autorów z Daegu Fatima Hospital dostarcza cennych informacji na temat skuteczności denosumabu w leczeniu osteoporozy. Wyniki jednoznacznie wskazują, że po 2 latach terapii denosumabem pacjenci osiągają istotny przyrost gęstości mineralnej kości niezależnie od tego, czy przyjmują dodatkowe suplementy wapnia i witaminy D. Średni przyrost BMD w odcinku lędźwiowym przekraczał 6,8%, co jest klinicznie znaczącym wynikiem. Chociaż suplementacja wapnia i witaminy D jest powszechnie zalecana w terapii osteoporozy, obecne badanie sugeruje, że może nie być ona absolutnie niezbędna do osiągnięcia znaczącej poprawy gęstości kości podczas leczenia denosumabem w okresie dwuletnim. Niemniej jednak, ostrożne monitorowanie ryzyka hipokalcemii pozostaje kluczowe, szczególnie u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek, wtórną nadczynnością przytarczyc lub innymi czynnikami ryzyka zaburzeń gospodarki wapniowej. Przyszłe badania prospektywne, uwzględniające ocenę biochemiczną, dane dietetyczne oraz częstość złamań jako punkt końcowy, są niezbędne do pełnego wyjaśnienia zależności między suplementacją a skutecznością denosumabu.