Biosimilar denosumabu w GCTB stopnia 3: skuteczność dwudawkowego schematu

Czy biosimilar denosumabu może zastąpić oryginalny lek w leczeniu GCTB?

Guz olbrzymiokomórkowy kości (GCTB) to miejscowo agresywny nowotwór o pośrednim stopniu złośliwości, który dotyka głównie osoby w wieku 20-40 lat. Przypadki stopnia Campanacci 3 – z destrukcją kory kostnej i inwazją tkanek miękkich – stanowią szczególne wyzwanie chirurgiczne. Denosumab, przeciwciało monoklonalne hamujące ligand RANK, zrewolucjonizował leczenie zaawansowanych GCTB, umożliwiając operacje oszczędzające kończynę. Jednak wysokie koszty terapii ograniczają jej dostępność, szczególnie w krajach rozwijających się.

Badacze z indyjskiego ośrodka onkologicznego przeanalizowali skuteczność denosumabu biosimilar (DB) Esentra® w leczeniu przedoperacyjnym 17 pacjentów z GCTB stopnia Campanacci 3. To pierwsze doniesienie oceniające tę tańszą alternatywę w tak zaawansowanych przypadkach. Czy skrócony, dwudawkowy schemat DB może być równie skuteczny jak standardowa, długotrwała terapia oryginalnym preparatem?

Jak denosumab działa w guzie olbrzymiokomórkowym kości?

Rozwój GCTB opiera się na nadekspresji ligandu RANK przez komórki zrębowe nowotworu. Ligand ten aktywuje komórki jednojądrzaste, przekształcając je w olbrzymie osteoklasty, które następnie powodują resorpcję kości i progresję guza. Denosumab, blokując interakcję ligand RANK-receptor RANK, hamuje różnicowanie i funkcję osteoklastów, co prowadzi do zatrzymania destrukcji kostnej.

Efekty terapii są widoczne radiologicznie jako osteoskleroza w obrębie ogniska osteolitycznego – pojawia się skleroza wewnątrz zmiany i tworzy się nowa kora kostna. Pod mikroskopem skuteczność definiuje się jako redukcję liczby komórek olbrzymich o co najmniej 90%. Ten mechanizm działa niezależnie od tego, czy stosuje się oryginalny denosumab czy jego biosimilar, pod warunkiem zachowania właściwej farmakodynamiki.

Jak przeprowadzono badanie biosimilaru denosumabu?

Analiza retrospektywna objęła 17 pacjentów (11 mężczyzn, 6 kobiet) w średnim wieku 31 lat, leczonych w latach 2019-2023. Wszyscy mieli potwierdzonego biopsją GCTB stopnia Campanacci 3. W grupie 11 przypadków stanowiły nowotwory pierwotne, a 6 – nawroty po wcześniejszych operacjach przeprowadzonych w innych ośrodkach.

Lokalizacje zmian obejmowały: dystalny promień (4 przypadki, 23,5%), dystalną kość udową (3), bliższą kość piszczelową (3), bliższą kość ramienną (2), dystalną kość piszczelową (2), dystalną kość łokciową (2) oraz bliższą kość udową (1). Wszyscy pacjenci otrzymali DB w dawce 120 mg podskórnie w dniu 0 i 14. Tylko jeden przypadek wymagał dodatkowej dawki w dniu 30 z powodu progresji.

Ocenę skuteczności przeprowadzono w dniu 28 na podstawie badania klinicznego i radiograficznego. Korzystną odpowiedź definiowano jako zmniejszenie bólu i obrzęku, poprawę funkcji oraz pojawienie się sklerotyzacji na zdjęciach RTG. Przy pozytywnej odpowiedzi wykonywano MRI w 6. tygodniu po pierwszej dawce DB, a następnie planowano operację. Głównym punktem końcowym była zmiana rozmiaru zmiany w MRI i RTG przed i po terapii oraz utworzenie sklerotycznego obrzeża kostnego wokół guza.

Jakie efekty przyniosła dwudawkowa terapia biosimilarem?

Zastosowanie dwóch dawek DB w odstępie 14 dni spowodowało średnią redukcję rozmiaru zmiany o 17,75% ± 8,03%. Co szczególnie istotne, badanie radiologiczne przed operacją wykazało całkowitą formację sklerotycznego obrzeża u wszystkich 17 pacjentów (100%). To obrzeże stanowi naturalną barierę anatomiczną, która minimalizuje ryzyko rozsiewu komórek nowotworowych podczas zabiegu chirurgicznego.

Na podstawie odpowiedzi na DB podjęto decyzje terapeutyczne: szeroką resekcję wykonano u 10 pacjentów, uzyskując wolne marginesy chirurgiczne we wszystkich przypadkach. U pozostałych 7 pacjentów przeprowadzono rozszerzone łyżeczkowanie wewnątrzzmiany. Po operacji odnotowano 2 przypadki martwicy płata skórnego i 1 przypadek niewydolności implantu, które wymagały rewizji chirurgicznej.

“Dwudawkowy schemat DB z 14-dniową przerwą doprowadził do średniej redukcji rozmiaru zmiany o 17,75%” – piszą autorzy badania. Ta redukcja, choć może wydawać się umiarkowana, okazała się wystarczająca do przekształcenia guzów pierwotnie nieoperacyjnych w przypadki nadające się do resekcji oszczędzającej kończynę.

Czy biosimilar zwiększa ryzyko nawrotów po operacji?

Przy medianie obserwacji wynoszącej 16 miesięcy (zakres 12-24 miesiące) odnotowano 11% wskaźnik nawrotów lokalnych (2/17) oraz 11% nawrotów odległych (2/17). Co kluczowe, nie zaobserwowano żadnych nawrotów w grupie pacjentów po szerokiej resekcji (0/10) ani u osób poddanych pierwotnemu rozszerzonemu łyżeczkowaniu (0/7) w ciągu pierwszego roku obserwacji.

Oba przypadki nawrotów wystąpiły u pacjentów z nawrotowym GCTB, którzy przeszli ponowne rozszerzone łyżeczkowanie. Pierwszy pacjent, u którego GCTB początkowo błędnie zdiagnozowano jako złamanie pourazowe i leczono płytkowaniem, rozwinął drugi nawrót miejscowy w 19. miesiącu po operacji. Biopsja ujawniła złośliwą transformację GCTB z zajęciem węzłów pachowych, szyjnych i guzkami płucnymi – pacjent zmarł. Drugi przypadek prezentował drugi nawrót lokalny i guzki płucne w 20. miesiącu, obecnie pozostaje przy życiu i otrzymuje definitywną terapię denosumabem ze stabilizacją zmian płucnych.

Jakie działania niepożądane wiążą się z biosimilarem denosumabu?

Terapia denosumabem może powodować szereg działań niepożądanych, w tym hipokalcemię, osteonekrozę żuchwy, złamania patologiczne, zakażenia dróg moczowych, infekcje górnych dróg oddechowych, duszność i rwę kulszową. W badanym ośrodku przed rozpoczęciem terapii DB standardowo przeprowadza się ocenę stomatologiczną, a leczenie rozpoczyna się dopiero po uzyskaniu zgody zespołu chirurgii stomatologicznej.

Dodatkowo wszyscy pacjenci otrzymują profilaktycznie 250 mg cytrynianu wapnia i malanu oraz 100 IU cholekalcyferolu dziennie. Dzięki tym środkom ostrożności żaden z 17 pacjentów nie doświadczył hipokalcemii, osteonekrozy żuchwy, złamań patologicznych, gorączki ani duszności po terapii DB. To potwierdza bezpieczeństwo stosowania biosimilaru przy odpowiedniej suplementacji i nadzorze klinicznym.

Dlaczego szeroka resekcja jest preferowana po terapii denosumabem?

Ryzyko nawrotu w GCTB waha się od 0 do 65%, w zależności od rodzaju leczenia i miejscowej prezentacji guza. Wskaźnik nawrotów lokalnych jest wyższy po łyżeczkowaniu niż po resekcji. Doniesienia wskazują, że terapia denosumabem wiąże się ze znacząco wyższym ryzykiem nawrotu lokalnego przy samym łyżeczkowaniu. Mechanizm tego zjawiska polega na uwięzieniu komórek nowotworowych w pogrubionej nowej kości powstałej po terapii, co uniemożliwia ich całkowite usunięcie podczas łyżeczkowania.

Dlatego łyżeczkowanie nie jest preferowane w przypadkach, w których denosumab stosowano przez długi okres. Autorzy zalecają wczesne rozszerzone łyżeczkowanie u pacjentów po DB, aby uniknąć nadmiernej sklerotyzacji wokół marginesów, która komplikuje proces łyżeczkowania. Techniki obrazowania wykorzystywane podczas operacji pomagają określić niezbędny zakres łyżeczkowania.

W analizowanej grupie szeroką resekcję wykonywano typowo po terapii DB. Niski wskaźnik nawrotów (11%) występujący wyłącznie w kategorii ponownego rozszerzonego łyżeczkowania potwierdza, że szeroka resekcja pozostaje metodą z wyboru dla zmian Campanacci stopnia 3 po leczeniu przedoperacyjnym DB. Ta strategia minimalizuje ryzyko pozostawienia mikroskopijnych ognisk nowotworu w zesklerotyzowanej kości.

Czy biosimilar denosumabu jest opłacalną alternatywą?

Decyzja o zastosowaniu DB zamiast oryginalnego denosumabu została podjęta przez chirurgów po starannym rozważeniu, głównie ze względu na znacznie niższe koszty biosimilaru. W krajach o średnich i niskich dochodach, takich jak Indie, gdzie częstość występowania GCTB jest istotnie wyższa niż w populacji kaukaskiej, aspekt ekonomiczny terapii ma kluczowe znaczenie dla dostępności leczenia.

“Kosztowo efektywna terapia DB dla GCTB stopnia Campanacci 3 skutecznie redukuje rozmiar zmiany bez zwiększania ryzyka nawrotów lokalnych czy odległych” – konkludują autorzy. Dwudawkowy schemat dodatkowo obniża całkowity koszt leczenia w porównaniu ze standardowym, wielomiesięcznym protokołem oryginalnego denosumabu. To czyni terapię dostępną dla szerszej grupy pacjentów, którzy w przeciwnym razie mogliby być zmuszeni do bardziej radykalnych procedur chirurgicznych, w tym amputacji.

Jakie są słabe strony tego badania?

Autorzy otwarcie przyznają ograniczenia swojej pracy. Mała liczebność próby (n=17) ogranicza moc statystyczną wniosków i uniemożliwia przeprowadzenie bardziej zaawansowanych analiz podgrup. Retrospektywny charakter badania wiąże się z ryzykiem błędu selekcji i niemożnością kontrolowania wszystkich zmiennych wpływających na wynik leczenia.

Kolejnym istotnym ograniczeniem jest stosunkowo krótki okres obserwacji – mediana 16 miesięcy może być niewystarczająca do wykrycia wszystkich późnych nawrotów GCTB, które mogą występować nawet kilka lat po leczeniu. Brak randomizacji i grupy kontrolnej uniemożliwia bezpośrednie porównanie z oryginalnym denosumabem lub innymi schematami terapeutycznymi.

Dodatkowo wszystkie przypadki pochodzą z jednego ośrodka w Indiach, co może ograniczać możliwość uogólniania wyników na inne populacje i systemy opieki zdrowotnej. Różnice w dostępie do diagnostyki, doświadczeniu chirurgicznym i protokołach pooperacyjnych mogą wpływać na uzyskiwane rezultaty. Konieczne są prospektywne badania wieloośrodkowe z dłuższym okresem obserwacji, aby ostatecznie potwierdzić równoważność biosimilaru z oryginalnym preparatem.

Co oznacza to dla praktyki onkologicznej?

Badanie dostarcza cennych danych potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo denosumabu biosimilar w leczeniu przedoperacyjnym zaawansowanego GCTB stopnia Campanacci 3. Dwudawkowy schemat (dzień 0 i 14) okazał się wystarczający do indukcji sklerotycznego obrzeża i redukcji rozmiaru guza u wszystkich pacjentów, umożliwiając wykonanie definitywnych procedur chirurgicznych.

Kluczowym wnioskiem praktycznym jest preferowanie szerokiej resekcji nad łyżeczkowaniem u pacjentów po terapii DB, szczególnie w przypadkach nawrotowych. Strategia ta minimalizuje ryzyko kolejnych nawrotów związanych z uwięzieniem komórek nowotworowych w zesklerotyzowanej kości. Dla pacjentów z pierwotnym GCTB stopnia 3, u których planuje się łyżeczkowanie, terapia powinna być możliwie krótka, aby uniknąć nadmiernej sklerotyzacji utrudniającej kompletne usunięcie tkanki nowotworowej.

Aspekt ekonomiczny ma szczególne znaczenie w krajach rozwijających się, gdzie częstość GCTB jest wyższa, a dostęp do kosztownych terapii ograniczony. Biosimilar denosumabu może demokratyzować dostęp do nowoczesnego leczenia, umożliwiając operacje oszczędzające kończynę pacjentom, którzy w przeciwnym razie byliby skazani na amputację lub leczenie paliatywne. Wymaga to jednak dalszych badań potwierdzających długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo tej strategii.

Onkolodzy powinni pamiętać o konieczności ścisłego monitorowania pacjentów niereagujących na terapię w ciągu pierwszych 30 dni – w takich przypadkach wskazana jest ponowna biopsja w celu wykluczenia złośliwej transformacji. Rutynowa suplementacja wapniem i witaminą D oraz ocena stomatologiczna przed rozpoczęciem leczenia pozostają standardem postępowania minimalizującym ryzyko powikłań.

Czy biosimilar denosumabu to przyszłość leczenia GCTB?

Denosumab biosimilar w skróconym, dwudawkowym schemacie (dzień 0 i 14) skutecznie redukuje rozmiar guza olbrzymiokomórkowego kości stopnia Campanacci 3 i indukuje tworzenie sklerotycznego obrzeża u wszystkich leczonych pacjentów. Przy preferowaniu szerokiej resekcji nad łyżeczkowaniem, szczególnie w przypadkach nawrotowych, ryzyko lokalnych i odległych nawrotów pozostaje na akceptowalnym poziomie 11%. Terapia charakteryzuje się dobrym profilem bezpieczeństwa przy odpowiedniej suplementacji wapnia i witaminy D oraz wstępnej ocenie stomatologicznej. Ekonomiczna efektywność biosimilaru może znacząco poprawić dostęp do nowoczesnego leczenia GCTB w populacjach o ograniczonych zasobach, choć konieczne są prospektywne badania wieloośrodkowe z dłuższym okresem obserwacji dla ostatecznego potwierdzenia równoważności z oryginalnym preparatem.