Denosumab czy bisfosfoniany? Nowe spojrzenie na stabilizację kręgosłupa w osteoporozie

Jakie wyzwania stoją przed stabilizacją kręgosłupa u pacjentów z osteoporozą?

Denosumab i bisfosfoniany jednakowo poprawiają fuzję kręgosłupa po operacji MIDLF, ale z różnym profilem bezpieczeństwa – wynika z nowego badania, które rzuca światło na optymalne postępowanie perioperacyjne u pacjentów z osteoporozą poddawanych zabiegom stabilizacji kręgosłupa.

Choroby zwyrodnieniowe kręgosłupa lędźwiowego (LDD), w tym stenoza kanału kręgowego, kręgozmyk czy skolioza degeneracyjna, są częstym problemem u osób starszych. Standardem leczenia operacyjnego pozostaje stabilizacja z wykorzystaniem śrub przeznasadowych i spondylodezy. Jednak coraz powszechniejsza osteoporoza znacząco wpływa na wyniki takich zabiegów. Siła wyciągania śrub przeznasadowych jest dodatnio skorelowana z gęstością kości, a u pacjentów z osteoporozą zmniejszona gęstość kręgów prowadzi do niewystarczającego umocowania śrub, zwiększając ryzyko ich poluzowania, przemieszczenia, a nawet wyrwania.

Aby ograniczyć to ryzyko, stosuje się różne strategie: modyfikacje strukturalne śrub, optymalizację technik implantacji, augmentację cementem oraz stosowanie leków przeciwosteoporotycznych. Szczególnie obiecująca jest technika śrub o trajektorii korowej (CBT), zaproponowana przez Santoniego w 2009 roku, która maksymalizuje kontakt między śrubą a kością korową, zwiększając stabilność mocowania w osteoporotycznej kości. Technika ta zmniejsza również uszkodzenie tkanek miękkich i powikłania pooperacyjne, co stanowiło integralną część procedury MIDLF zastosowanej w omawianym badaniu.

Jak leki przeciwosteoporotyczne wpływają na fuzję kręgosłupa?

Fuzja kręgosłupa jest często uważana za ważny wskaźnik oceny skuteczności operacji stabilizacji kręgosłupa lędźwiowego i jest ściśle związana z długoterminowym rokowaniem pacjentów. Osteoporoza jest istotnym czynnikiem ryzyka niepowodzenia pooperacyjnej fuzji, pseudoartrozy i reoperacji. Dlatego coraz większą uwagę zwraca się na około operacyjne leczenie przeciwosteoporotyczne. Wśród dostępnych opcji znajdują się suplementacja wapniem i witaminą D, teryparatyd oraz bisfosfoniany.

Badania wykazały, że pacjenci z osteoporozą, którzy otrzymywali teryparatyd po operacji stabilizacji kręgosłupa lędźwiowego, mieli wyższe wskaźniki fuzji, lepsze wyniki kliniczne i niższe wskaźniki zdarzeń niepożądanych w porównaniu z grupami placebo i bisfosfonianów. Jednak teryparatyd ma stosunkowo długi cykl leczenia i jest drogi, co ogranicza jego powszechne zastosowanie kliniczne. “Chociaż bisfosfoniany osiągnęły pewne efekty terapeutyczne w leczeniu osteoporozy, mają więcej przeciwwskazań, a pacjenci mogą doświadczać bardziej zauważalnych działań niepożądanych, takich jak gorączka i zaburzenia czynności nerek w ostrej fazie leczenia” – wskazują autorzy badania.

Denosumab to przeciwciało monoklonalne, które specyficznie wiąże się z ligandem receptora aktywatora czynnika jądrowego κB (RANKL), zmniejszając tworzenie kompleksu RANKL-RANK i bezpośrednio hamując powstawanie, funkcję i przeżycie osteoklastów. Badania wykazały, że denosumab może zwiększać gęstość kości w różnych miejscach szkieletu. Dodatkowo wykazano, że połączenie denosumabu i teryparatydu jest bardziej skuteczne w zwiększaniu gęstości kości niż sam teryparatyd i może znacząco przyspieszać fuzję kręgosłupa. Mimo że denosumab jest szeroko stosowany w leczeniu osteoporozy, istnieje niewiele badań dotyczących jego stosowania w okresie okołooperacyjnym, zwłaszcza w kontekście jego wpływu na promowanie fuzji międzykręgowej przy stosowaniu w monoterapii.

Jak przeprowadzono badanie i kogo objęto terapią?

Badacze przeprowadzili prospektywne badanie kohortowe z udziałem 54 pacjentów (29 mężczyzn i 25 kobiet, średnia wieku 63,7 ± 8,4 lat) z osteopenią lub osteoporozą, którzy przeszli operację MIDLF (Midline Lumbar Fusion) z wykorzystaniem techniki śrub o trajektorii korowej. Badanie zostało zarejestrowane w chińskim rejestrze badań klinicznych (ChiCTR2100054769) i zatwierdzone przez Komisję Bioetyczną ośrodka badawczego (numer zatwierdzenia 2022-744). Badanie przeprowadzono zgodnie z wytycznymi STROBE i zasadami Deklaracji Helsińskiej, a wszyscy pacjenci wyrazili świadomą zgodę na udział.

Do badania włączono pacjentów z chorobami zwyrodnieniowymi kręgosłupa lędźwiowego (przepuklina krążka międzykręgowego, stenoza kanału kręgowego lub zwyrodnieniowy kręgozmyk) z bólem lędźwiowym lub bólem nóg lub zaburzeniami chodu wpływającymi na jakość życia, którzy przeszli co najmniej 3-miesięczne leczenie zachowawcze z niezadowalającymi wynikami i wymagali interwencji chirurgicznej. Pacjenci musieli mieć co najmniej 50 lat i potwierdzoną osteopenię (−2,5 < T-score < −1,0) lub osteoporozę (T-score ≤ −2,5) w badaniu densytometrycznym (DXA).

Z badania wykluczono pacjentów z ciężkimi chorobami sercowo-naczyniowymi lub płucnymi stanowiącymi przeciwwskazanie do operacji, pacjentów, którzy stosowali leki przeciwosteoporotyczne przez ≥3 miesiące przedoperacyjnie, pacjentów z osteoporozą wywołaną glikokortykosteroidami, pacjentów z wcześniejszymi operacjami kręgosłupa lędźwiowego, pacjentów z urazami, guzami lub infekcjami kręgosłupa lędźwiowego, kobiety niebędące w menopauzie oraz pacjentów z przeciwwskazaniami do stosowania leków przeciwosteoporotycznych, takimi jak hipokalcemia lub niewydolność nerek.

Jak wygląda organizacja grupy badanej i plan operacji?

Pacjentów podzielono na trzy grupy: grupa denosumabu (n=17), grupa bisfosfonianów (n=17) i grupa kontrolna (n=20). Grupa denosumabu otrzymała pojedyncze wstrzyknięcie podskórne 60 mg denosumabu w 5. dniu po operacji lub przed wypisem, wraz z codziennym doustnym podawaniem 600 mg wapnia i 800 IU witaminy D. Grupa bisfosfonianów otrzymała pojedynczy wlew dożylny 5 mg kwasu zoledronowego w 5. dniu po operacji lub przed wypisem, również z suplementacją wapnia i witaminy D. Grupa kontrolna otrzymywała wyłącznie suplementację wapnia i witaminy D.

Wszystkie operacje MIDLF zostały wykonane przez tego samego doświadczonego chirurga kręgosłupa, z wykorzystaniem techniki śrub o trajektorii korowej i klatki PEEK wypełnionej przeszczepem kostnym. Zbierano dane dotyczące podstawowych cech pacjentów (wiek, płeć, wzrost, waga, BMI, choroby współistniejące, klasyfikacja ASA, przedoperacyjna gęstość kości, długość pobytu w szpitalu, liczba operowanych segmentów, czas operacji), wskaźników metabolizmu kostnego (PINP i CTX w surowicy), wskaźnika niepełnosprawności Oswestry (ODI) i wizualnej skali analogowej (VAS).

Obrazy RTG i tomografii komputerowej (CT) kręgosłupa lędźwiowego zbierano po 3 miesiącach, 6 miesiącach i przy ostatniej wizycie kontrolnej (co najmniej 12 miesięcy po operacji). Oceniano fuzję kostną za pomocą metody oceny międzykręgowej Bridwella, która kategoryzuje fuzję na 4 stopnie. Oceniano również zapadanie klatki, poluzowanie śrub, złamanie pręta śruby i tworzenie się pseudoartrozy.

W trakcie badania 4 pacjentów zostało utraconych z obserwacji, w tym 3 pacjentów z grupy bisfosfonianów z powodów osobistych i 1 pacjenta z grupy kontrolnej z powodu ciężkiej pooperacyjnej niewydolności serca. Ostatecznie 17 pacjentów (średnia wieku 64,9 ± 8,9 lat) w grupie denosumabu, 14 pacjentów (średnia wieku 66,6 ± 7,1 lat) w grupie bisfosfonianów i 19 pacjentów (średnia wieku 62,5 ± 8,2 lat) w grupie kontrolnej ukończyło 6-miesięczną obserwację i miało kompletny zestaw danych do analizy. Ostatnia wizyta kontrolna odbyła się od 1 roku do 3 lat po operacji ze względu na COVID-19, a 12 pacjentów w grupie denosumabu, 8 pacjentów w grupie bisfosfonianów i 9 pacjentów w grupie kontrolnej ukończyło ostatnią wizytę kontrolną.

Jakie są efekty leczenia denosumabem i bisfosfonianami?

Nie było istotnych różnic w wieku, płci, BMI, chorobach współistniejących, klasyfikacji ASA, gęstości mineralnej kości i innych przedoperacyjnych podstawowych danych klinicznych między trzema grupami (P > 0,05). Nie było również istotnych różnic w liczbie operowanych poziomów, czasie operacji i pooperacyjnym pobycie w szpitalu między trzema grupami (P > 0,05).

Rezultaty oceny radiologicznej fuzji kostnej po 6 miesiącach od operacji były interesujące. Całkowity wskaźnik fuzji wynosił 25% w grupie denosumabu, 25% w grupie bisfosfonianów i zaledwie 10,5% w grupie kontrolnej. Częściowa fuzja wystąpiła u 68,6% pacjentów w grupie denosumabu, 75% w grupie bisfosfonianów i 57,9% w grupie kontrolnej. Co istotne, brak fuzji odnotowano u 31,6% pacjentów w grupie kontrolnej, podczas gdy w grupach leczonych aktywnie ten odsetek był znacznie niższy.

Przy ostatniej wizycie kontrolnej (12-36 miesięcy po operacji) całkowitą fuzję zaobserwowano u 5 z 12 pacjentów (42%) w grupie denosumabu, 3 z 8 (38%) w grupie bisfosfonianów i 2 z 9 (22%) w grupie kontrolnej. Częściową fuzję odnotowano odpowiednio u 7/12 (58%), 4/8 (50%) i 5/9 (56%).

Wyniki kliniczne mierzone za pomocą skal VAS i ODI wykazały znaczną poprawę we wszystkich trzech grupach w porównaniu z wartościami przedoperacyjnymi, ale nie było istotnych różnic między grupami. Oznacza to, że denosumab i bisfosfoniany nie wpłynęły znacząco na poprawę bólu i dysfunkcji pooperacyjnej w porównaniu z samą suplementacją wapnia i witaminy D.

Wskaźniki metabolizmu kostnego wykazały interesujące trendy. Przedoperacyjne poziomy PINP i CTX w surowicy nie wykazywały istotnych różnic między trzema grupami. Grupa kontrolna miała znacznie wyższe poziomy PINP i CTX we wszystkich punktach czasowych z wyjątkiem wartości wyjściowych (P < 0,05). Miesiąc po operacji, chociaż zmniejszenie PINP w surowicy nie różniło się istotnie między grupą denosumabu, grupą bisfosfonianów i grupą kontrolną (P > 0,05), obie grupy aktywnego leczenia wykazały znacznie większe zmniejszenie CTX w surowicy niż grupa kontrolna (P < 0,05), bez różnicy międzygrupowej w zmniejszeniu CTX (P > 0,05).

W 3 miesiące po operacji grupy denosumabu i bisfosfonianów wykazały znacznie większe redukcje PINP w porównaniu z grupą kontrolną (P < 0,05), podczas gdy poziomy CTX pozostały stabilne (zakres wahań mniejszy niż 10%). W trakcie kolejnych 6 miesięcy obserwacji poziomy PINP i CTX pozostały stabilne w grupie bisfosfonianów, natomiast w grupie denosumabu zaobserwowano trend wzrostowy (efekt odbicia).

Czy stosowanie denosumabu minimalizuje ryzyko powikłań?

Co z bezpieczeństwem terapii? Liczba pacjentów doświadczających gorączki po leczeniu bisfosfonianami była znacznie wyższa niż w grupie denosumabu (10 vs 2, p=0,004) i grupie kontrolnej (10 vs 4, p=0,011), ze średnim czasem trwania gorączki wynoszącym 2,3 dnia, wszystkie prezentujące się jako gorączka o niskim stopniu. Co ważne, nie zaobserwowano przypadków tachykardii, nudności, bólu mięśni, złamań kręgów, zapadania się klatki ani pseudoartrozy w żadnej z trzech grup podczas obserwacji. Tylko jeden przypadek złamania i przemieszczenia śruby zaobserwowano w grupie bisfosfonianów przy ostatniej wizycie kontrolnej, co wymagało wtórnej operacji. W grupie kontrolnej 1 pacjent doświadczył pooperacyjnych problemów z raną, wymagających ponownego przyjęcia do leczenia, zdiagnozowanych jako wysięk z rany bez dowodów na infekcję w badaniu mikrobiologicznym.

“Denosumab bezpośrednio hamuje różnicowanie i dojrzewanie osteoklastów poprzez zmniejszenie tworzenia kompleksu RANKL-RANK, tym samym zmniejszając resorpcję kości. Jego mechanizm działania pozwala na wywieranie znaczących efektów przeciwosteoporotycznych we wczesnym okresie pooperacyjnym, zmniejszając ryzyko poluzowania śrub w chirurgii kręgosłupa, zwiększając wskaźniki fuzji kostnej i powodując mniej działań niepożądanych” – podkreślają autorzy.

W przeciwieństwie do denosumabu, bisfosfoniany mają powolny początek działania i mogą być również związane z większą liczbą działań niepożądanych. Chociaż badania wskazują, że przeciwresorpcyjne działanie bisfosfonianów i denosumabu na przebudowę kości może opóźniać gojenie złamań we wczesnych stadiach, gojenie złamań opiera się głównie na naturalnym procesie naprawy kości. Natomiast pooperacyjna fuzja kręgosłupa zależy od stabilności mechanicznej zapewnianej przez operację i materiały osteokondukcyjne. Dlatego, zmniejszając resorpcję kości i zwiększając stabilność implantów (np. zwiększając siłę wyciągania śrub, tym samym poprawiając efekt mocowania implantów), bisfosfoniany i denosumab mogą pośrednio promować fuzję kostną po operacji stabilizacji kręgosłupa.

Jakie wnioski dla praktyki klinicznej płyną z badania?

Zgodnie z najnowszymi wytycznymi dotyczącymi optymalizacji okołooperacyjnego zdrowia szkieletowego, zaleca się podawanie leków antyresorpcyjnych lub anabolicznych przez co najmniej 3-6 miesięcy przed operacją w celu optymalizacji jakości kości i zwiększenia wskaźników powodzenia operacji. Jednak biorąc pod uwagę, że taki schemat leczenia może opóźnić termin operacji i potencjalnie zaostrzyć objawy u pacjenta, w tym badaniu zdecydowano się na podawanie denosumabu i bisfosfonianów w ciągu 1 tygodnia po operacji. To podejście spełnia rzeczywiste potrzeby leczenia klinicznego i sprawia, że protokół badania jest łatwy do wdrożenia i uogólnienia w praktyce klinicznej.

Jakie wnioski dla praktyki klinicznej można wyciągnąć z tego badania? Po pierwsze, zarówno denosumab, jak i bisfosfoniany znacząco zwiększają wczesny wskaźnik fuzji kostnej u pacjentów po operacji MIDLF w porównaniu z konwencjonalnym leczeniem wapniem i witaminą D. Po drugie, denosumab ma mniej działań niepożądanych, takich jak gorączka pooperacyjna, i jest bezpieczniejszy w stosowaniu.

Jakie ograniczenia mają przedstawione wyniki?

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym małą liczebność próby i badanie jednoośrodkowe, co może wprowadzać błędy; krótki okres obserwacji nie pozwala na ocenę długoterminowych powikłań i efektów leku; a wpływ pandemii oznaczał, że podano tylko jedną iniekcję leku, co uniemożliwia ocenę efektów pełnego cyklu leczenia. Jak zauważają autorzy: “Niektóre fuzje w tym badaniu (stopnie 2-3 według Bridwella) mogą z czasem przekształcić się w całkowitą fuzję lub zdegenerować do pseudostawów. Ze względu na niewystarczający okres obserwacji nie można wykluczyć możliwości niepełnego gojenia w długim terminie ani przecenić długoterminowej skuteczności leków.”

Czy denosumab powinien stać się standardem w perioperacyjnym leczeniu pacjentów z osteoporozą poddawanych operacjom kręgosłupa? Na podstawie tego badania wydaje się być obiecującą opcją, szczególnie dla pacjentów, u których szybka poprawa jakości kości jest kluczowa. Wczesny wzrost gęstości kości lędźwiowej, wyższe wskaźniki fuzji kostnej, zwiększona siła wyciągania śrub i zmniejszone ryzyko poluzowania i przemieszczenia śrub to korzyści związane ze stosowaniem denosumabu.

Badanie dostarcza cennych informacji na temat bezpieczniejszej i skuteczniejszej opcji leczenia przeciwosteoporotycznego w okresie okołooperacyjnym, zwłaszcza dla pacjentów poddawanych operacji MIDLF. Zwiększając wskaźniki fuzji kostnej i zmniejszając powikłania pooperacyjne, denosumab ma potencjał poprawy pooperacyjnego powrotu do zdrowia pacjentów i długoterminowych wyników leczenia.

Znaczenie tego badania polega na zapewnieniu bezpieczniejszej i skuteczniejszej opcji okołooperacyjnego leczenia przeciwosteoporotycznego, zwłaszcza dla pacjentów poddawanych operacji MIDLF, gdzie denosumab może być lepszym wyborem. Jednak ze względu na ograniczenia badania, jego długoterminowa skuteczność wymaga dalszej weryfikacji, ale krótkoterminowe wyniki wskazują, że denosumab jest zoptymalizowaną opcją leczenia.

Podsumowanie

Badanie porównawcze skuteczności denosumabu i bisfosfonianów w stabilizacji kręgosłupa u pacjentów z osteoporozą wykazało, że obie terapie podobnie zwiększają wskaźniki fuzji kostnej po operacji MIDLF w porównaniu do grupy kontrolnej. Po 6 miesiącach całkowity wskaźnik fuzji wynosił 25% zarówno w grupie denosumabu jak i bisfosfonianów, wobec 10,5% w grupie kontrolnej. Denosumab wykazał korzystniejszy profil bezpieczeństwa – znacząco mniej pacjentów doświadczyło gorączki pooperacyjnej w porównaniu z grupą bisfosfonianów. Oba leki skutecznie hamowały markery resorpcji kostnej, choć w grupie denosumabu zaobserwowano efekt odbicia po 6 miesiącach. Badanie sugeruje, że denosumab może być optymalnym wyborem w okołooperacyjnym leczeniu pacjentów z osteoporozą poddawanych stabilizacji kręgosłupa, jednak ze względu na ograniczenia badania (mała próba, krótki okres obserwacji) konieczne są dalsze badania potwierdzające długoterminową skuteczność tej terapii.