Denosumab czy kwas zoledronowy po alendroniacie? Nowe dane o złamaniach

Czy zmiana terapii z alendronatu może realnie chronić przed złamaniami?

Osteoporoza pomenopauzalna (PMOP) pozostaje istotnym wyzwaniem terapeutycznym – mimo szerokiego stosowania doustnych bisfosfonianów (BP), jak alendronian (ALN), wiele pacjentek doświadcza działań niepożądanych, problemów z przestrzeganiem zaleceń lub braku widocznych korzyści klinicznych. Dla tych osób kluczowe staje się przejście na iniekcyjne leki antyresorpcyjne o dłuższych odstępach między dawkami: kwas zoledronowy (ZOL, podawany dożylnie raz w roku) lub denosumab (Dmab, podawany podskórnie co 6 miesięcy). Oba leki wykazują skuteczność w zwiększaniu gęstości mineralnej kości (BMD) i redukcji ryzyka złamań osteoporotycznych, jednak bezpośrednie porównanie ich wpływu na rzeczywistą częstość nowych złamań u pacjentów wcześniej leczonych ALN pozostawało niewystarczająco zbadane.

Dotychczasowe badania, w tym międzynarodowe randomizowane kontrolowane badanie (RCT) z 2016 roku oraz przegląd połączony z 2020 roku, potwierdziły przewagę Dmab w zwiększaniu BMD i obniżaniu markerów obrotu kostnego (BTMs) po roku terapii. Jednakże żadne z tych badań nie analizowało formalnie osteoporotycznych złamań jako pierwszorzędowego punktu końcowego – a to właśnie zapobieganie złamaniom jest nadrzędnym celem leczenia osteoporozy.

Chińscy naukowcy z Shanghai Sixth People’s Hospital przeprowadzili dwuletnie retrospektywne badanie kohortowe, aby wypełnić tę lukę. Porównali częstość występowania nowych złamań niepourazowych u 294 pacjentek z PMOP, które przeszły z doustnego ALN na ZOL lub Dmab. Dodatkowo ocenili różnice w BMD i BTMs po obu formach leczenia, aby przedstawić dane kliniczne wspierające optymalizację spersonalizowanych strategii terapeutycznych.

Jak zaprojektowano to badanie?

Wszystkie dane pochodziły z elektronicznych dokumentacji medycznych Shanghai Sixth People’s Hospital. Do badania włączono pacjentki z PMOP w wieku ≥50 lat, które otrzymywały doustny ALN przez co najmniej 3 miesiące, a następnie – z różnych powodów (działania niepożądane, słaba zgodność z zaleceniami, niewystarczający efekt) – przeszły na Dmab (60 mg podskórnie co 6 miesięcy, minimum dwie dawki) lub ZOL (5 mg dożylnie raz w roku, minimum jedna dawka). Wyjściowy poziom β-CTX (beta cross-linked carboxy-terminal telopeptide of type I collagen) musiał wynosić <500 pg/mL. Wykluczono pacjentki z wcześniejszym leczeniem Dmab, ZOL, PTH lub jego pochodnymi, z innymi chorobami metabolicznymi kości, długotrwałym stosowaniem glikokortykosteroidów (>3 miesiące) oraz z innymi stanami przyczyniającymi się do niskiej masy kostnej.

Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania nowych złamań niepourazowych w ciągu 24 miesięcy obserwacji. Złamania obejmowały kręgosłup, biodro, nadgarstek i ramię. Złamania kręgosłupa oceniano za pomocą półilościowej techniki Genanta, porównując morfologię kręgów na wyjściu i po 24 miesiącach. Złamania biodra identyfikowano na podstawie badań rentgenowskich i dokumentacji chirurgicznej, różnicując je od nietypowych złamań kości udowej (AFF). Wszystkie pacjentki przyjmowały codziennie co najmniej 600 mg wapnia i 400 IU witaminy D₃.

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały procentowe zmiany BMD w szyjce kości udowej, całkowitym biodrze i kręgosłupie lędźwiowym L1-L4 oraz procentowe zmiany BTMs (β-CTX, osteokalcyna – OC) od wyjścia do 12 i 24 miesiąca. BMD mierzono densytometrią DXA (Lunar Prodigy, GE Healthcare), a poziomy BTMs, wapnia, fosforu, PTH i 25(OH)D oceniano za pomocą zautomatyzowanych analizatorów.

Kto uczestniczył w badaniu i jak różniły się grupy?

Ostatecznie zakwalifikowano 294 pacjentki: 135 otrzymało Dmab (grupa Dmab), a 159 – ZOL (grupa ZOL). Wszystkie pacjentki ukończyły 12 miesięcy leczenia i badania kontrolne BMD oraz BTMs; odpowiednio 46 (Dmab) i 65 (ZOL) pacjentek zakończyło 24 miesiące terapii z pełnymi badaniami kontrolnymi.

Mediana wieku w grupie Dmab wynosiła 73 lata (IQR: 66–78), a w grupie ZOL – 70 lat (IQR: 65–75; p=0,008). Czas wcześniejszego leczenia doustnym ALN był dłuższy w grupie Dmab: mediana 36 miesięcy (IQR: 16–54) vs 20 miesięcy (IQR: 10–35) w grupie ZOL (p<0,001). Na wyjściu 48,89% pacjentek w grupie Dmab i 57,86% w grupie ZOL miało wcześniejsze złamania osteoporotyczne (p=0,129), głównie kręgosłupa.

Wyjściowe wartości BMD w szyjce kości udowej, całkowitym biodrze i L1-L4 były porównywalne w obu grupach, podobnie jak poziomy BTMs, wapnia, fosforu i PTH. Grupa Dmab miała istotnie wyższe stężenie 25(OH)D: 33,44 ng/mL vs 30,63 ng/mL w grupie ZOL (p=0,01), choć w obu grupach wartości przekraczały 30 ng/mL.

Jak często występowały nowe złamania i gdzie?

W ciągu 24 miesięcy obserwacji 286 pacjentek ukończyło badania rentgenowskie kręgosłupa w określonym oknie czasowym. W grupie Dmab odnotowano 5 nowych złamań u 5 pacjentek (3,79%), podczas gdy w grupie ZOL było to 16 złamań u 16 pacjentek (10,39%). Większość nowych złamań dotyczyła kręgosłupa: 2 na 5 w grupie Dmab i 13 na 16 w grupie ZOL. Dwie pacjentki w grupie ZOL doznały złamań szyjki kości udowej wymagających leczenia chirurgicznego – w grupie Dmab nie odnotowano złamań biodra.

Model regresji Coxa, po uwzględnieniu wieku wyjściowego, czasu wcześniejszego leczenia ALN i poziomu 25(OH)D, wykazał, że pacjentki w grupie ZOL miały 3,23-krotnie wyższe ryzyko nowych złamań w porównaniu z grupą Dmab (HR=3,23; 95% CI: 1,13–9,23; p=0,028; FDR-adjusted p=0,028). Mediana czasu wolnego od złamań wynosiła 23,54 miesiąca w grupie Dmab i 23,12 miesiąca w grupie ZOL (Log rank test p=0,025).

Dla złamań kręgosłupa różnica była jeszcze bardziej wyraźna: ryzyko było 5,88-krotnie wyższe w grupie ZOL (HR=5,88; 95% CI: 1,27–27,12; p=0,023; FDR-adjusted p=0,028). Mediana czasu wolnego od złamań kręgosłupa: 23,81 miesiąca (Dmab) vs 23,22 miesiąca (ZOL; Log rank p=0,007).

Analizy regresji logistycznej – zarówno jednoczynnikowej, jak i wieloczynnikowej – potwierdziły te wyniki. Po uwzględnieniu zmiennych zakłócających, ryzyko nowych złamań ogółem w grupie ZOL było 3,20-krotnie wyższe (OR=3,20; 95% CI: 1,15–10,50; p=0,036), a ryzyko złamań kręgosłupa – 5,86-krotnie wyższe (OR=5,86; 95% CI: 1,49–39,20; p=0,026). Nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości złamań pozakręgowych (biodro, nadgarstek).

Czy wyniki są wiarygodne mimo ograniczeń badania?

Ze względu na ograniczoną liczbę zdarzeń (nowych złamań) i potencjalne ryzyko błędu systematycznego związanego z rzadkimi zdarzeniami, autorzy przeprowadzili analizę wrażliwości za pomocą regresji logistycznej Firtha. Wyniki były zgodne z analizą pierwotną, potwierdzając stabilność wniosków.

Dodatkowo wykonano analizę wrażliwości opartą na dopasowaniu wskaźnika skłonności (propensity score matching, PSM) metodą pełnego dopasowania. Dopasowano 278 pacjentek (124 Dmab, 154 ZOL) według wieku, czasu leczenia ALN i poziomu 25(OH)D. Po dopasowaniu, różnice w standaryzowanych różnicach średnich (SMD) dla większości zmiennych były <0,1. Analiza regresji logistycznej i Coxa na dopasowanej grupie dała wyniki spójne z analizą pierwotną: ZOL vs Dmab – ryzyko nowych złamań ogółem OR=2,88 (95% CI: 1,08–9,16; p=0,048), złamań kręgosłupa OR=5,52 (95% CI: 1,23–24,71; p=0,025); HR dla złamań ogółem=2,79 (95% CI: 1,03–7,62; p=0,045).

Te wielokrotne analizy wrażliwości – uwzględniające różne metody statystyczne i dopasowanie wskaźnika skłonności – potwierdzają, że przejście na Dmab istotnie zmniejsza ryzyko nowych złamań, niezależnie od różnic wyjściowych między grupami.

Jak zmieniała się gęstość mineralna kości po 12 miesiącach?

Po 12 miesiącach leczenia BMD w szyjce kości udowej wzrosła o 2,22% (95% CI: 1,38–3,07%) w grupie Dmab vs 0,74% (95% CI: -0,12–1,60%) w grupie ZOL (p=0,021; FDR-adjusted p=0,045). W całkowitym biodrze wzrost wyniósł 1,24% (Dmab) vs 0,30% (ZOL; p=0,059; FDR-adjusted p=0,076). W kręgosłupie lędźwiowym L1-L4 BMD wzrosła o 3,19% (Dmab) vs 1,80% (ZOL; p=0,011; FDR-adjusted p=0,033).

Analiza wieloczynnikowa regresji liniowej uwzględniała wiek wyjściowy, czas wcześniejszego leczenia ALN, wyjściową wartość BMD i poziom 25(OH)D. We wszystkich lokalizacjach szkieletowych grupa Dmab wykazała istotnie większy wzrost BMD niż grupa ZOL, co wskazuje na silniejszy efekt antyresorpcyjny Dmab.

Autorzy dodatkowo podzielili pacjentki według wyjściowego poziomu β-CTX (markera resorpcji kostnej) na tercyle: ≤165 pg/mL, >165–285 pg/mL, >285 pg/mL. W najwyższym tercylu β-CTX (>285 pg/mL) grupa Dmab miała istotnie większy wzrost BMD w całkowitym biodrze niż grupa ZOL (p<0,001; FDR-adjusted p=0,006). W szyjce kości udowej i L1-L4 różnice były widoczne przed korektą FDR (p=0,029 i 0,038), ale nie osiągnęły istotności po korekcie. W niższych tercylach β-CTX różnice w BMD między grupami nie były istotne.

To sugeruje, że pacjentki z wyższą aktywnością resorpcji kostnej (wysokie β-CTX) szczególnie korzystają z przejścia na Dmab, który skuteczniej hamuje obrót kostny niż ZOL.

Jak zmieniały się markery obrotu kostnego?

Grupa Dmab wykazała istotnie większą redukcję β-CTX od wyjścia zarówno po 6 miesiącach (Dmab: -44,66% [IQR: -67,49%, -20,87%] vs ZOL: -33,81% [IQR: -59,47%, -6,60%]; p=0,014; FDR-adjusted p=0,024), jak i po 12 miesiącach (Dmab: -45,31% vs ZOL: -10,83%; p<0,001; FDR-adjusted p=0,002). Podobnie osteokalcyna (OC) – marker formacji kostnej – była istotnie niższa w grupie Dmab w 6. i 12. miesiącu (p<0,001; FDR-adjusted p=0,002).

Te dane potwierdzają, że Dmab skuteczniej hamuje obrót kostny niż ZOL u pacjentek wcześniej leczonych ALN. Obniżenie β-CTX i OC odzwierciedla zmniejszoną aktywność osteoklastów i osteoblastów, co prowadzi do stabilizacji struktury kości i wzrostu BMD.

Ciekawe, że w grupie ZOL zaobserwowano trend negatywnej korelacji między procentową zmianą β-CTX po 12 miesiącach a występowaniem nowych złamań (r=-0,135; p=0,089), choć nie osiągnął on istotności statystycznej. Nie stwierdzono takiej korelacji dla OC (r=-0,104; p=0,191). To sugeruje, że wyższe poziomy BTMs mogą być związane z większym ryzykiem złamań, co jest zgodne z wcześniejszymi badaniami, takimi jak SABRE.

Co działo się po 24 miesiącach leczenia?

Spośród 294 pacjentek, 111 (46 Dmab, 65 ZOL) ukończyło 24 miesiące terapii z pełnymi badaniami kontrolnymi. Po 24 miesiącach BMD w szyjce kości udowej wzrosła o 3,93% (95% CI: 2,11–5,75%) w grupie Dmab vs 1,56% (95% CI: 0,52–2,61%) w grupie ZOL (p=0,031; FDR-adjusted p=0,047). W całkowitym biodrze różnica była jeszcze większa: 2,94% (Dmab) vs 0,51% (ZOL; p=0,002; FDR-adjusted p=0,018). W L1-L4 BMD wzrosła o 5,86% (Dmab) vs 3,50% (ZOL; p=0,025; FDR-adjusted p=0,045).

Długoterminowa przewaga Dmab nad ZOL w zwiększaniu BMD była wyraźna we wszystkich lokalizacjach szkieletowych. W najwyższym tercylu wyjściowego β-CTX grupa Dmab miała istotnie większy wzrost BMD w całkowitym biodrze (5,18% vs 1,30%; p=0,002; FDR-adjusted p=0,006), co potwierdza wcześniejsze obserwacje z 12. miesiąca.

Jeśli chodzi o BTMs, po 18 miesiącach obie grupy wykazały redukcję β-CTX od wyjścia, bez istotnej różnicy między grupami (Dmab: -43,09% vs ZOL: -37,25%; p=0,881). Jednak po 24 miesiącach grupa Dmab miała istotnie większą redukcję β-CTX: -43,24% vs -17,45% w grupie ZOL (p=0,018; FDR-adjusted p=0,027). Podobnie OC była istotnie niższa w grupie Dmab w 18. (p=0,028; FDR-adjusted p=0,037) i 24. miesiącu (p<0,001; FDR-adjusted p=0,002).

Te wyniki wskazują, że efekt antyresorpcyjny Dmab utrzymuje się przez cały okres 24 miesięcy, podczas gdy efekt ZOL może słabnąć w drugim roku terapii – co jest zgodne z wcześniejszymi doniesieniami o wzroście BTMs po leczeniu ALN, a następnie ZOL.

Czy wystąpiły działania niepożądane?

W badaniu monitorowano hipokalcemię, martwicę kości szczęki (ONJ) oraz nietypowe złamania kości udowej (AFF). Żadna z pacjentek nie doświadczyła tych działań niepożądanych do końca badania. To ważna obserwacja, biorąc pod uwagę obawy dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania leków antyresorpcyjnych.

Wcześniejsze badania, w tym międzynarodowe RCT z 2016 roku, również nie wykazały istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa między Dmab a ZOL. Niemniej jednak, ze względu na retrospektywny charakter obecnego badania i ograniczoną liczbę pacjentów, konieczne są dalsze prospektywne badania obserwacyjne o większej skali, aby w pełni ocenić długoterminowe bezpieczeństwo obu terapii.

Co to oznacza dla praktyki klinicznej?

To badanie dostarcza istotnych danych klinicznych wspierających optymalizację strategii terapeutycznych u pacjentek z PMOP. Przejście z doustnego ALN na Dmab wiąże się z istotnie niższym ryzykiem nowych złamań – szczególnie kręgosłupa – w porównaniu z przejściem na ZOL. To kluczowe odkrycie, ponieważ zapobieganie złamaniom jest nadrzędnym celem leczenia osteoporozy, a dotychczasowe badania koncentrowały się głównie na BMD i BTMs, nie oceniając formalnie zdarzeń złamaniowych.

Wyniki te mają szczególne znaczenie dla pacjentek, które doświadczają działań niepożądanych ALN, mają problemy z przestrzeganiem zaleceń lub nie osiągają zadowalających efektów terapeutycznych. Dla tych osób Dmab może stanowić preferowaną opcję sekwencyjnej terapii – nie tylko zwiększa BMD skuteczniej niż ZOL, ale także realnie chroni przed złamaniami.

Dodatkowo, analiza według wyjściowego poziomu β-CTX sugeruje, że pacjentki z wyższą aktywnością resorpcji kostnej (β-CTX >285 pg/mL) szczególnie korzystają z Dmab. To może pomóc w personalizacji decyzji terapeutycznych – pomiar β-CTX przed zmianą leku może wskazać, które pacjentki odniosą największe korzyści z przejścia na Dmab.

Autorzy podkreślają jednak kilka ograniczeń badania: jednoośrodkowy, retrospektywny charakter, niewielka próba, nierównowaga w grupach pod względem wieku, czasu wcześniejszego leczenia ALN i poziomu 25(OH)D. Chociaż analizy wieloczynnikowe i dopasowanie wskaźnika skłonności uwzględniły te zmienne, konieczne są duże, prospektywne badania w różnych populacjach, aby potwierdzić te wyniki i poprawić ich uogólnialność.

Czy warto zmienić strategię leczenia osteoporozy pomenopauzalnej?

To retrospektywne badanie kohortowe dostarcza mocnych dowodów, że pacjentki z osteoporozą pomenopauzalną mogą odnieść większe korzyści z przejścia z doustnego alendronatu na denosumab niż na kwas zoledronowy. Denosumab nie tylko istotnie zwiększa gęstość mineralną kości we wszystkich lokalizacjach szkieletowych, ale – co najważniejsze – zmniejsza ryzyko nowych złamań o ponad 3-krotnie, a złamań kręgosłupa nawet 6-krotnie. Efekt ten utrzymuje się przez cały okres 24 miesięcy obserwacji i jest szczególnie widoczny u pacjentek z wysoką aktywnością resorpcji kostnej. Wyniki te sugerują, że denosumab może reprezentować preferowaną strategię optymalizacji wyników klinicznych w sekwencyjnych protokołach leczenia osteoporozy u pacjentek z PMOP. Konieczne są jednak dalsze, prospektywne badania wieloośrodkowe o większej skali, aby potwierdzić te obserwacje i umożliwić ich szerokie wdrożenie w praktyce klinicznej.