Denosumab lepszy od kwasu zoledronowego w przerzutach kostnych

Czy nowe dane zmieniają podejście do leczenia przerzutów kostnych?

Badanie przeprowadzone przez zespół naukowców z Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori w Mediolanie przynosi nowe spojrzenie na długoterminowe efekty terapii denosumabem (Dmab) w porównaniu do kwasu zoledronowego (ZA) u pacjentek z przerzutami kostnymi w przebiegu raka piersi. Wyniki tego retrospektywnego badania obserwacyjnego mogą mieć istotne znaczenie dla optymalizacji leczenia przeciwbólowego u tych chorych.

Rak piersi pozostaje najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet na całym świecie. Mimo postępów w leczeniu, u wielu pacjentek rozwijają się przerzuty do kości, które często prowadzą do bólu wynikającego z bezpośredniego oddziaływania guza oraz zdarzeń kostnych (SREs), takich jak złamania. Ból kostny indukowany nowotworem (CIBP) stanowi złożony problem kliniczny, obejmujący zarówno mechanizmy zapalne, jak i neuropatyczne. Zwiększona produkcja RANK-L stymuluje proliferację osteoklastów, prowadząc do miejscowej kwasicy, która uwrażliwia neurony aferentne poprzez aktywację kanałów jonowych wrażliwych na kwas. Dodatkowo komórki nowotworowe mogą uszkadzać i reorganizować nerwy obwodowe, powodując rozrost włókien czuciowych i współczulnych w okostnej, co prowadzi do sensytyzacji ośrodkowej.

Kwas zoledronowy (ZA) i denosumab (Dmab) są najczęściej przepisywanymi lekami modyfikującymi metabolizm kostny (BMAs) w leczeniu chorób charakteryzujących się zwiększoną resorpcją kości. Istnieje hipoteza, że BMAs mogą oddziaływać na nocyceptory wrażliwe na kwas poprzez zmniejszenie aktywności osteoklastycznej. Chociaż niektóre badania sugerują wpływ BMAs na ból kostny związany z osteoporozą, obecna literatura wskazuje, że ich efekty przeciwbólowe w przypadku CIBP są słabe, dlatego ich stosowanie samo w sobie nie jest zalecane w leczeniu bólu. Ponadto, pomimo powszechnego stosowania BMAs, optymalny czas trwania leczenia pozostaje niezdefiniowany. Główne towarzystwa naukowe zalecają kontynuowanie BMAs do momentu zaobserwowania znacznego pogorszenia ogólnego stanu pacjenta.

Czy denosumab zapewnia lepszą kontrolę bólu?

W badaniu przeanalizowano dane 355 pacjentek (162 w grupie Dmab i 193 w grupie ZA), które otrzymały co najmniej 24 miesięczne dawki leków modyfikujących metabolizm kostny (BMAs) i miały przynajmniej jedną wizytę kontrolną między 24 a 48 miesiącem terapii. Badacze oceniali efekty analgetyczne, wyniki kliniczne oraz wpływ na przeżycie przedłużonej terapii Dmab w porównaniu do ZA w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej.

Wyniki badania wykazały, że pacjentki leczone denosumabem wymagały stosowania analgetyków z niższych stopni drabiny analgetycznej WHO w porównaniu do pacjentek leczonych kwasem zoledronowym. Szczególnie istotne jest, że pacjentki otrzymujące ZA potrzebowały wyższych dawek i częstszego stosowania analgetyków II i III stopnia, podczas gdy pacjentki leczone Dmab wykazywały wyższy odsetek stosowania analgetyków stopnia 0. Ponadto, pacjentki leczone denosumabem miały średnio niższe wyniki w skali bólu NRS oraz wymagały niższych średnich dawek ekwiwalentu morfiny doustnej (OMED) w porównaniu do grupy ZA w każdym punkcie czasowym oceny.

Analiza statystyczna z wykorzystaniem bayesowskich modeli mieszanych wykazała, że stosowanie Dmab w okresie 0-24 miesięcy wiązało się z ilorazem szans 0,07 (95% CI, 0,02-0,30) dla zwiększenia stopnia analgetyków według skali WHO. Co ciekawe, nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy między pacjentkami leczonymi Dmab a tymi, które nie otrzymywały żadnego leczenia w okresie 24-48 miesięcy, podczas gdy pacjentki leczone ZA wykazywały iloraz szans 3,44 (95% CI, 1,30-9,03) dla zwiększenia stopnia w skali analgetycznej WHO.

Podobne trendy zaobserwowano w odniesieniu do intensywności bólu i zużycia opioidów. Pacjentki leczone denosumabem w obu okresach wykazywały średnią wartość NRS na poziomie około 1,72, co było znacząco niższe niż średnia wartość NRS zgłaszana przez pacjentki otrzymujące ZA w obu okresach. Ponadto, średni warunkowy OMED stosowany przez pacjentki leczone Dmab w okresie 0-24 miesięcy wynosił 28 mg, w porównaniu do średniej 52,2 mg w grupie ZA.

Czy leczenie BMAs wpływa na ryzyko zdarzeń kostnych i przeżycie?

Wbrew wcześniejszym badaniom, nie stwierdzono istotnych różnic między Dmab a ZA w zakresie kontroli zdarzeń kostnych (SRE). Jednakże, pacjentki kontynuujące leczenie Dmab lub ZA miały podobne ryzyko SRE jak te, które przerwały leczenie, przy jednoczesnym wyższym ryzyku otrzymania radioterapii i zabiegów chirurgicznych. Wyższy odsetek interwencji radiologicznych i chirurgicznych u pacjentek kontynuujących BMAs był spodziewany, biorąc pod uwagę, że głównym powodem kontynuowania leczenia była progresja choroby.

W badanej populacji podczas okresu obserwacji, główne powody przerwania leczenia to stabilna choroba kości (85,8% w grupie Dmab w porównaniu do 63,2% w grupie ZA), martwica kości szczęki związana z leczeniem (MRONJ) (9,8% w porównaniu do 5,6%) oraz progresja choroby (11,7% w porównaniu do 10,3%). Natomiast kontynuacja leczenia, wznowienie lub zmiana były głównie motywowane udokumentowaną progresją przerzutów kostnych (47% w grupie Dmab w porównaniu do 39,3% w grupie ZA), preferencjami pacjenta (24,6% w porównaniu do 29,5%) oraz zaleceniami lekarza (45% w porównaniu do 29,5%).

Interesujące obserwacje dotyczyły również przeżycia całkowitego (OS). Pacjentki leczone Dmab wykazywały znacząco wyższe OS (p=0,058), niezależnie od późniejszego leczenia w okresie 24-48 miesięcy. Mediana OS dla pacjentek leczonych Dmab wynosiła 35,8 miesiąca, podczas gdy dla pacjentek leczonych ZA – 29,9 miesiąca. Co więcej, pacjentki, które otrzymywały Dmab w okresie 0-24 miesięcy i przerwały leczenie, wykazywały wyższe OS niż pacjentki leczone ZA (p=0,002). Prawdopodobieństwo OS dla pacjentek, które otrzymywały ZA po 12, 24 i 36 miesiącach wynosiło odpowiednio 67,1%, 44,4% i 32,3%, w porównaniu do 82,2%, 74,8% i 54,9% odpowiednio dla pacjentek, które otrzymywały Dmab.

Szczególnie interesujące jest to, że zmiana schematu leczenia z Dmab na ZA znacząco zmniejszała OS (p=0,040), z medianą przeżycia wynoszącą 5,0 miesięcy, w porównaniu do 16,1 miesięcy dla pacjentek zmieniających schemat z ZA na Dmab. Analiza wieloczynnikowa potwierdziła ochronną rolę Dmab w porównaniu z ZA.

Jakie mechanizmy i ograniczenia wpływają na efektywność terapii?

Ryzyko martwicy kości szczęki związanej z leczeniem (MRONJ) było nieco wyższe u pacjentek leczonych Dmab niż ZA w okresie 24-48 miesięcy, z przypadkami rozłożonymi w całym okresie obserwacji. Jest to istotna informacja dla klinicystów, którzy powinni monitorować pacjentki pod kątem tego powikłania, szczególnie przy przedłużonej terapii.

Badacze sugerują, że analgetyczne właściwości Dmab mogą wynikać z jego mechanizmu działania. Hamowanie osteoklastogenezy, różnicowania, aktywacji i przeżycia osteoklastów prawdopodobnie zmniejsza zakwaszenie wywołane przez osteoklasty, przyczyniając się do efektu przeciwbólowego. Dodatkowo, hamowanie szlaku RANK-RANKL inaktywuje sygnalizację NF-κB i aktywatora białka 1 (AP-1), która jest zaangażowana w patogenezę kilku bolesnych chorób zapalnych i reguluje neurogenezę.

Głównym ograniczeniem badania jest jego retrospektywny charakter, który ogranicza możliwość solidnej oceny skuteczności Dmab i ZA w łagodzeniu bólu i zapobieganiu SRE. Ponadto, jednoośrodkowy charakter badania może ograniczać możliwość uogólnienia niektórych wyników, zwłaszcza przy rozważaniu przyczyn kontynuowania, przerywania lub zmiany leku modyfikującego metabolizm kostny. Wreszcie, jak wcześniej wspomniano, różne okresy leczenia mogą wyjaśniać niektóre różnice między pacjentkami leczonymi Dmab i ZA, szczególnie w zakresie OS.

Jakie implikacje kliniczne płyną z wyników badań?

Wyniki tego badania sugerują, że denosumab zapewnia trwałe korzyści przeciwbólowe u pacjentek leczonych dłużej niż 24 miesiące, z tendencją do utrzymującej się kontroli bólu w porównaniu do kwasu zoledronowego, nawet przy modyfikacjach leczenia, takich jak przerwanie lub ponowne wprowadzenie. Potrzebne są dalsze badania prospektywne, aby zrozumieć, czy Dmab zapewnia również znaczącą przewagę w przeżyciu w porównaniu do ZA.

Te odkrycia mogą mieć istotne implikacje kliniczne dla lekarzy zajmujących się leczeniem pacjentek z przerzutami kostnymi w przebiegu raka piersi, oferując potencjalne korzyści w zakresie kontroli bólu, zmniejszenia obciążenia opioidowego oraz potencjalnie lepszych wyników przeżycia.

Podsumowanie

Retrospektywne badanie obserwacyjne z Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori w Mediolanie porównało długoterminowe efekty denosumabem i kwasu zoledronowego u 355 pacjentek z przerzutami kostnymi w przebiegu raka piersi. Analiza objęła chorych otrzymujących co najmniej 24 miesięczne dawki leków modyfikujących metabolizm kostny, z oceną efektów analgetycznych, wyników klinicznych oraz wpływu na przeżycie. Wyniki wykazały, że pacjentki leczone denosumabem wymagały stosowania analgetyków z niższych stopni drabiny analgetycznej WHO, miały średnio niższe wyniki w skali bólu NRS oraz potrzebowały niższych dawek ekwiwalentu morfiny doustnej w porównaniu do grupy otrzymującej kwas zoledronowy. Analiza statystyczna z wykorzystaniem bayesowskich modeli mieszanych wykazała, że stosowanie denosumabem w okresie 0-24 miesięcy wiązało się z ilorazem szans 0,07 dla zwiększenia stopnia analgetyków według skali WHO. Pacjentki leczone denosumabem wykazywały znacząco wyższe przeżycie całkowite, z medianą wynoszącą 35,8 miesiąca w porównaniu do 29,9 miesiąca dla kwasu zoledronowego. Szczególnie istotne jest, że zmiana schematu leczenia z denosumabem na kwas zoledronowy znacząco zmniejszała przeżycie całkowite, z medianą wynoszącą 5,0 miesięcy, podczas gdy zmiana w odwrotnym kierunku dawała medianę 16,1 miesięcy. Nie stwierdzono istotnych różnic między obiema terapiami w zakresie kontroli zdarzeń kostnych, jednak ryzyko martwicy kości szczęki było nieco wyższe u pacjentek leczonych denosumabem. Badacze sugerują, że analgetyczne właściwości denosumabem mogą wynikać z hamowania osteoklastogenezy i zmniejszenia zakwaszenia wywołanego przez osteoklasty. Głównym ograniczeniem badania jest jego retrospektywny charakter oraz jednoośrodkowa rekrutacja pacjentek. Wyniki wskazują na potencjalne korzyści denosumabem w zakresie kontroli bólu, zmniejszenia obciążenia opioidowego oraz lepszych wyników przeżycia u pacjentek z przerzutami kostnymi w przebiegu raka piersi, co może mieć istotne implikacje dla optymalizacji strategii terapeutycznych w tej grupie chorych.