Denosumab neoadjuwantowy: redukcja przerzutów bez wpływu na pCR

Czy denosumab w terapii neoadjuwantowej zmienia długoterminowe rokowanie?

Chemioterapia neoadjuwantowa (NACT) stała się standardem w leczeniu zaawansowanego miejscowo raka piersi, umożliwiając ocenę odpowiedzi na leczenie i optymalizację dalszej terapii adjuwantowej. Trwają prace nad poprawą jej skuteczności – badanie GeparSepto wykazało wyższą częstość całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR) przy stosowaniu nab-paklitakselu (nPac) w porównaniu z paklitakselem w rozpuszczalniku, choć kosztem częstszej neuropatii obwodowej. Ta poprawa pCR przełożyła się na lepsze przeżycie wolne od choroby (DFS), szczególnie u pacjentek z potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC).

Szlak sygnałowy RANKL/RANK odgrywa kluczową rolę w homeostazę kości, regulując dojrzewanie osteoklastów. Coraz więcej dowodów wskazuje, że szlak ten uczestniczy także w inicjacji i progresji raka piersi oraz tworzeniu przerzutów kostnych. Denosumab, inhibitor RANKL, jest zatwierdzony w leczeniu osteoporozy i profilaktyce powikłań szkieletowych związanych z przerzutami do kości. W ustawieniu adjuwantowym denosumab zapobiegał utracie masy kostnej wywołanej leczeniem i zmniejszał częstość przerzutów kostnych – w badaniu ABCSG-18 uzyskano 3,5 punktu procentowego poprawy DFS po 9 latach obserwacji u pacjentek z rakiem hormonozależnym/HER2-ujemnym.

Badanie GeparX (NCT02682693) jako pierwsze na świecie oceniło potencjalne korzyści kliniczne z dodania denosumabu do neoadjuwantowej chemioterapii opartej na antracyklinach i taksanach u pacjentek z wysokiego ryzyka wczesnym rakiem piersi. Wykorzystano schemat 2×2 factorial, randomizując pacjentki zarówno do denosumabu vs. brak denosumabu, jak i do dwóch schematów podawania nPac (cotygodniowo vs. dni 1 i 8 co 3 tygodnie). Pierwotnym punktem końcowym była częstość pCR.

Jak zaprojektowano badanie GeparX?

Badanie GeparX przeprowadzono w 38 ośrodkach w Niemczech w latach 2017-2019. Do udziału zakwalifikowano 780 pacjentek z zaawansowanym miejscowo rakiem piersi wysokiego ryzyka (cT2-cT4 lub cT1c z cN+ lub innymi czynnikami ryzyka). Status receptorów estrogenowych (ER), progesteronowych i HER2 oceniano centralnie.

Pacjentki randomizowano najpierw do grupy z denosumabem lub bez (pierwsza randomizacja), a następnie do jednego z dwóch schematów chemioterapii (druga randomizacja). Denosumab 120 mg podawano podskórnie co 4 tygodnie przez 6 cykli. nPac 125 mg/m² stosowano cotygodniowo przez 12 tygodni lub w dniach 1 i 8 co 3 tygodnie przez 4 cykle, następnie epirubicynę/cyklofosfamid (EC) 90/600 mg/m² co 2-3 tygodnie. Pacjentki z chorobą HER2-dodatnią otrzymywały trastuzumab (biosimilar ABP 980) i pertuzumab, natomiast z TNBC – karboplatynę cotygodniowo (AUC 2).

Mediana obserwacji w momencie analizy wynosiła 62,3 miesiąca. Rozkład podtypów raka piersi: 39,7% hormonozależny/HER2-ujemny, 40,6% TNBC, 19,6% HER2-dodatni.

Czy denosumab zwiększył częstość całkowitej odpowiedzi patologicznej?

Jak wcześniej raportowano, denosumab nie zwiększył częstości pCR (ypT0 ypN0) niezależnie od podtypu raka piersi. Natomiast schemat cotygodniowy nPac skutkował istotnie wyższą częstością pCR w całej populacji badanej (44,9% vs. 39,0%) oraz szczególnie w grupie TNBC (60,4% vs. 50,0%), choć wiązało się to z wyższą toksycznością niehematologiczną.

W obecnej analizie długoterminowej zarejestrowano 138 zdarzeń iDFS (63 z denosumabem, 75 bez denosumabu) oraz 64 zgony (28 z denosumabem, 36 bez denosumabu). W analizie jednowymiarowej nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami w zakresie inwazyjnego przeżycia wolnego od choroby (iDFS; HR 0,86; 95% CI: 0,62–1,21; p = 0,39), odległego przeżycia wolnego od choroby (DDFS; HR 0,77; 95% CI: 0,54–1,11; p = 0,16) ani całkowitego przeżycia (OS; HR 0,81; 95% CI: 0,50–1,33; p = 0,41).

Co ujawniła analiza wieloczynnikowa?

W modelu wieloczynnikowym Coxa, uwzględniającym ustalone czynniki ryzyka raka piersi, potwierdzono jako niezależne predyktory gorszego rokowania: status węzłowy cN+ (HR 2,14; p < 0,001), zaawansowanie cT4 (HR 4,99; p < 0,001) oraz wielkość guza > 25 mm (HR 1,64; p = 0,013). Osiągnięcie pCR było silnym czynnikiem ochronnym (HR 0,355; 95% CI: 0,223–0,564; p < 0,001).

Kluczowym odkryciem była 36% redukcja ryzyka wystąpienia odległych przerzutów w grupie leczonej denosumabem w analizie wieloczynnikowej (HR 0,64; 95% CI: 0,43–0,93; p = 0,02). Łącznie odległe nawroty jako pierwsze zdarzenie wystąpiły u 90 pacjentek: 36 (9,2%) w grupie z denosumabem vs. 54 (13,8%) w grupie kontrolnej. Efekt ten nie był widoczny w analizie jednowymiarowej, co sugeruje, że ujawnia się po uwzględnieniu innych czynników prognostycznych.

Warto podkreślić, że analiza wieloczynnikowa została przeprowadzona jako predefiniowana analiza landmark z punktem czasowym w momencie operacji, co pozwoliło uwzględnić pCR jako współzmienną obok czynników wyjściowych. Analiza wrażliwości z wyłączeniem pCR (model bazowy) wykazała osłabiony, ale zgodny kierunkowo, nieistotny statystycznie związek.

Które podgrupy pacjentek odniosły największą korzyść?

W kompleksowych analizach podgrup żaden z czynników stratyfikacji – w tym podtyp raka piersi (HER2-dodatni, TNBC, hormonozależny/HER2-ujemny), status LPBC (lymphocyte predominant breast cancer), schemat EC czy status mutacji BRCA – nie wskazywał na istotną korzyść z denosumabu ani jednego ze schematów nPac w zakresie iDFS, OS i DDFS. Sugeruje to, że obserwowany efekt denosumabu na DDFS w całej grupie nie był napędzany przez konkretną podgrupę.

Pacjentki z pCR miały znacząco lepsze rokowanie w zakresie wszystkich ocenianych punktów końcowych: iDFS (HR 0,42; p < 0,0001), DDFS (HR 0,35; p < 0,0001) i OS (HR 0,32; p = 0,0001). Efekt ten był szczególnie silny w grupie TNBC (iDFS; HR 0,22; p < 0,0001). Sam podtyp TNBC był niezależnym predyktorem gorszego przeżycia (HR 1,89; p = 0,03), jednak denosumab nie poprawił iDFS u pacjentek z TNBC (HR 0,93; p = 0,8).

Chociaż cotygodniowy schemat nPac skutkował wyższą częstością pCR w TNBC, nie obserwowano różnicy w długoterminowym iDFS między schematami w tej grupie (HR 0,69; p = 0,17). Interesujące, że pacjentki z TNBC bez pCR wykazywały nieistotny statystycznie trend w kierunku lepszego iDFS przy schemacie cotygodniowym – różnica 5-letniego iDFS wynosiła 13,6% (72,0% vs. 58,4%; HR 0,58; p = 0,12).

Czy denosumab zapobiegał przerzutom kostnym?

Biorąc pod uwagę związek między sygnalizacją RANKL/RANK a przerzutami kostnymi, przeprowadzono post hoc eksploracyjną analizę wpływu neoadjuwantowego denosumabu na przerzuty kostne. Częstość nawrotów z przerzutami kostnymi jako pierwszym zdarzeniem wynosiła 4,2% w grupie z denosumabem i niemal dwukrotnie więcej – 7,6% bez denosumabu w 5-letniej obserwacji (HR 0,59; 95% CI: 0,31–1,12; p = 0,11).

Efekt ten był najbardziej wyraźny u pacjentek z chorobą hormonozależną (3,9% z denosumabem vs. 8,0% bez denosumabu; HR 0,56; p = 0,17). Żadna z tych obserwacji nie osiągnęła jednak istotności statystycznej, co może wynikać z relatywnie krótkiego czasu obserwacji i małej liczby zdarzeń, szczególnie w tej podgrupie.

Wcześniej raportowano, że ekspresja RANK nie pozwalała różnicować podtypów raka piersi pod względem odpowiedzi na denosumab, choć była niezależnym predyktorem skuteczności NACT, szczególnie w podtypie luminalnym. W obecnej analizie długoterminowej status ekspresji RANK nie wykazywał wpływu na iDFS ani wśród pacjentek leczonych denosumabem, ani bez niego (HR 1,13; p = 0,74).

Jakie były długoterminowe działania niepożądane?

Według raportów pacjentek objawy sugerujące ciężką neuropatię obwodową (PNP) występowały częściej w grupie cotygodniowego nPac (16,3%) w porównaniu z grupą d1,8 q22 (7,8%) w dowolnym punkcie obserwacji. Różnica ta nie była jednak widoczna w końcowej ocenie przed zamknięciem danych (7,5% vs. 5,7%). Należy podkreślić, że objawy PNP oceniano na podstawie samoopisu pacjentek i nie odzwierciedlają one kryteriów CTCAE.

Całkowita liczba złamań kości (n = 45) była równomiernie rozłożona między grupami z denosumabem (n = 23) i bez (n = 22). W okresie leczenia nie zgłoszono atypowych złamań kości udowej. Jeden klinicznie zweryfikowany przypadek martwicy kości szczęki (ONJ) wystąpił w grupie denosumabu (0,3%; 0% w grupie kontrolnej). Zdarzenia te były rejestrowane w ramach protokolarnego nadzoru bezpieczeństwa prowadzonego przez ośrodki.

Wtórne nowotwory były rzadkim zdarzeniem – 5 przypadków (1,3%) w grupie z denosumabem vs. 11 (2,8%) bez denosumabu. Biorąc pod uwagę krótki okres ekspozycji (6 dawek 120 mg przez 24 tygodnie) oraz właściwości farmakologiczne denosumabu, który nie jest zatrzymywany w macierzy kostnej, długoterminowe ryzyko szkieletowe związane z lekiem wydaje się biologicznie mało prawdopodobne.

Jak wyniki GeparX odnoszą się do wcześniejszych badań z denosumabem?

Wyniki badania GeparX nie są bezpośrednio porównywalne z wcześniejszymi badaniami nad denosumabem, ponieważ przeprowadzono je w odmiennym kontekście klinicznym. W badaniu ABCSG-18 denosumab podawano zgodnie z zatwierdzeniem w leczeniu osteoporozy (60 mg co 6 miesięcy, mediana 7 dawek), podczas gdy w GeparX stosowano znacznie wyższą dawkę (120 mg co 4 tygodnie przez 6 cykli – dawkę zatwierdzoną dla pacjentek z przerzutami kostnymi), ale przez znacznie krótszy czas.

Wszystkie pacjentki w ABCSG-18 miały chorobę hormonozależną/HER2-ujemną, podczas gdy w GeparX ten podtyp stanowił tylko 40% populacji. Ponadto wszystkie pacjentki GeparX otrzymały NACT ze względu na wysokie ryzyko, podczas gdy w ABCSG-18 tylko 5% i 20% otrzymało odpowiednio chemioterapię neoadjuwantową lub adjuwantową. Mediana wieku była znacznie niższa w GeparX (49 lat) w porównaniu z ABCSG-18 (64 lata), co ma wpływ na ryzyko i metabolizm kostny oraz częstość złamań.

Ponieważ większość pacjentek ABCSG-18 otrzymywała wyłącznie terapię inhibitorem aromatazy, stymulacja metabolizmu kostnego przez przeciwstawne oddziaływanie terapii endokrynnej i antyresorpcyjnego denosumabu mogła dodatkowo poprawiać wyniki leczenia. Metaanaliza Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) wykazała, że adjuwantowe leczenie bisfosfonianami zmniejszało nawroty przerzutów kostnych i poprawiało przeżycie specyficzne dla raka piersi u kobiet po menopauzie, jednocześnie redukując częstość złamań.

Jakie są ograniczenia obecnej analizy?

Pomimo pewnych trendów liczbowych, neoadjuwantowe leczenie denosumabem w badaniu GeparX nie wykazało statystycznie istotnego wpływu na parametry wynikowe inne niż DDFS. Jednym z możliwych wyjaśnień jest wysoki odsetek pacjentek z chorobą hormonozależną/HER2-ujemną (39,7%) – podgrupą charakteryzującą się zazwyczaj długimi odstępami między rozpoznaniem a nawrotem. Dla tego podtypu mediana obserwacji wynosząca 62,3 miesiąca mogła być zbyt krótka, aby ujawnić różnice w długoterminowych wynikach.

DDFS jest klinicznie istotnym punktem końcowym, ponieważ pacjentki doświadczające zdarzenia DDFS prawdopodobnie umrą z powodu raka piersi przy dłuższej obserwacji. Dlatego DDFS służy jako wczesny, ale wysoce relewantny wskaźnik długoterminowego rokowania i może stanowić punkt zastępczy dla OS – szczególnie w badaniach z ograniczonym czasem obserwacji. OS pacjentek z przerzutowym rakiem hormonozależnym/HER2-ujemnym stale się poprawia dzięki rozwojowi terapii celowanych nowej generacji lub nowych koniugatów przeciwciało-lek.

Szacowana 5-letnia skumulowana częstość odległych chorób/zgonów u pacjentek HER2-dodatnich i TNBC była stosunkowo niska (12,3% HER2-dodatnie i 17,3% TNBC). Dodatkowo krajobraz leczenia TNBC zmienił się znacząco od czasu przeprowadzenia badania – integracja inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznych, takich jak pembrolizumab, do leczenia neoadjuwantowego prowadzi do poprawy przeżycia wolnego od zdarzeń i OS. W świetle tych zmian obecne wyniki nie są bezpośrednio transferowalne do dzisiejszego standardu opieki w TNBC.

Ocena bezpieczeństwa jest ograniczona przez brakujące dane i brak standaryzowanej gradacji toksyczności według CTCAE, ponieważ dane opierają się głównie na kwestionariuszach wypełnianych przez pacjentki. W rezultacie wnioski – szczególnie dotyczące PNP i innych długoterminowych działań niepożądanych – należy interpretować ostrożnie. Ponadto dostępne dane nie pozwalały na rozróżnienie między złamaniami urazowymi a osteoporotycznymi.

Co oznaczają wyniki GeparX dla praktyki klinicznej?

GeparX jest pierwszym na świecie badaniem oceniającym neoadjuwantowe leczenie denosumabem u pacjentek z wysokiego ryzyka wczesnym rakiem piersi. W obecnej 5-letniej obserwacji denosumab wiązał się ze zmniejszeniem częstości odległych przerzutów, bez odpowiedniej poprawy całkowitego przeżycia. Podobnie cotygodniowy schemat nPac nie skutkował poprawą długoterminowych wyników, mimo wcześniej raportowanych korzyści w zakresie pCR. Wyniki dostarczają ważnego wglądu klinicznego, wyjaśniając, że intensyfikowane strategie neoadjuwantowe mogą poprawiać kontrolę odległej choroby bez koniecznie przekładania się na korzyść w zakresie przeżycia w ciągu pierwszych 5 lat. Dalsza obserwacja jest uzasadniona w celu potencjalnego ujawnienia szerszych korzyści klinicznych z leczenia neoadjuwantowego, szczególnie dla podtypu hormonozależnego/HER2-ujemnego. W międzyczasie ten zestaw danych dostarcza istotnych dowodów do podejmowania decyzji terapeutycznych i projektowania przyszłych badań neoadjuwantowych w wysokiego ryzyka wczesnym raku piersi.