Denosumab rewolucjonizuje ochronę kości u młodych pacjentek z rakiem piersi

Jak denosumab zmienia podejście do leczenia raka piersi?

Denosumab skutecznie zapobiega utracie masy kostnej u premenopauzalnych pacjentek z wczesnym rakiem piersi poddawanych terapii endokrynnej – wskazują wyniki nowego badania retrospektywnego. Badacze podkreślają, że profilaktyka osteoporozy powinna stanowić integralną część planu terapeutycznego u młodych kobiet, które doświadczają nagłej deprywacji estrogenowej.

Rak piersi pozostaje najczęstszym nowotworem wśród kobiet, z szacowaną liczbą 55 000 nowych przypadków zdiagnozowanych we Włoszech w 2020 roku. Leczenie wczesnych stadiów tego nowotworu jest zazwyczaj wielomodalne, obejmujące chirurgię, radioterapię oraz terapię systemową. Dla pacjentek z hormonozależnym, HER2-ujemnym rakiem piersi (HR+/HER2-), stanowiącym ponad 70% przypadków wczesnego raka piersi, terapia endokrynna (ET) jest standardem postępowania.

U pacjentek premenopauzalnych z wysokim ryzykiem nawrotu stosuje się supresję czynności jajników (OFS) za pomocą agonistów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (aLHRH) w połączeniu z selektywnym modulatorem receptora estrogenowego (SERM) jak tamoksyfen lub inhibitorem aromatazy. Ta kombinacja znacząco zmniejsza ryzyko wznowy lokoregionalnej i odległej, jednak wiąże się z istotnymi skutkami ubocznymi, szczególnie w zakresie metabolizmu kostnego.

“Deprywacja estrogenowa zaburza metabolizm i homeostazę kostną, powodując utratę masy kostnej” – piszą autorzy badania. Szczególnie narażone są pacjentki premenopauzalne, u których terapia endokrynna wywołuje nagły spadek poziomu estrogenu, w przeciwieństwie do stopniowego obniżania się hormonów obserwowanego w naturalnej menopauzie.

Jak przeprowadzono badanie i kim były pacjentki?

Badacze z Comprehensive Cancer Center of Gemelli Hospital w Rzymie przeprowadzili retrospektywne badanie obserwacyjne oceniające skuteczność i bezpieczeństwo denosumabu – w pełni ludzkiego przeciwciała monoklonalnego przeciwko ligandowi RANK (RANKL) – u premenopauzalnych pacjentek z wczesnym rakiem piersi poddawanych terapii endokrynnej.

Do badania włączono 69 premenopauzalnych kobiet z hormonozależnym wczesnym rakiem piersi, które otrzymywały terapię endokrynną w połączeniu z denosumabem podawanym co 6 miesięcy. Mediana wieku pacjentek wynosiła 45 lat, a 88,4% z nich było młodszych niż 50 lat. Większość pacjentek (75,4%) miała BMI poniżej 25, a tylko 2,9% było aktywnymi palaczkami. Niemal połowa pacjentek (43,5%) otrzymywała suplementację witaminy D podczas okresu obserwacji.

Według danych klinicznych, pacjentki włączone do badania były początkowo zdiagnozowane z wczesnym rakiem piersi w stadium I (50,8%), stadium II (34,8%) i stadium III (7,2%) zgodnie z międzynarodową klasyfikacją TNM. Chemioterapię zastosowano u 63,8% pacjentek, a terapię anty-HER2 u 14%. Po zabiegu chirurgicznym, 55% pacjentek przeszło radioterapię. Cztery pacjentki otrzymały inhibitor CDK4/6, abemaciclib.

Wszystkie pacjentki otrzymywały adjuwantową terapię endokrynną: 89,9% eksemestan plus OFS, a 10,1% tamoksyfen plus OFS. Tylko dwie pacjentki przerwały leczenie aLHRH po adneksektomii jajników: jedna z powodu synchronicznego raka jajnika, a druga jako profilaktykę ze względu na patogenną mutację BRCA1/2. Mediana czasu trwania terapii endokrynnej wynosiła 56 miesięcy, a większość (85,5%) nadal otrzymywała leczenie na koniec okresu obserwacji.

Czy wyniki denosumabu potwierdzają jego skuteczność?

Wyniki badania wykazały, że denosumab istotnie poprawia parametry zdrowia kostnego u tej grupy pacjentek. Przed rozpoczęciem leczenia, aż 59,4% badanych kobiet wykazywało już zaburzenia gęstości mineralnej kości (BMD) – 20,3% osteoporozę i 39,1% osteopenię kręgosłupa. Po zastosowaniu denosumabu zaobserwowano dramatyczną redukcję występowania osteoporozy kręgosłupa z 20,3% do 5,8% (względna redukcja o 71,4%) oraz znaczący wzrost odsetka pacjentek z prawidłową BMD z 17,4% do 34,8% (wzrost o 100%).

Czy te wyniki powinny zmienić nasze podejście do leczenia wspomagającego u młodych pacjentek z rakiem piersi? Jakie konsekwencje kliniczne niesie tak znacząca poprawa parametrów kostnych?

Badanie wykazało również wysoką adherencję do leczenia denosumabem – 89,9% pacjentek otrzymywało terapię zgodnie z harmonogramem co 6 miesięcy. Jest to wynik lepszy niż zazwyczaj raportowany dla innych terapii wspomagających w onkologii, co sugeruje dobrą akceptowalność schematu podawania leku co dwa miesiące. Wygoda podskórnego podawania co 6 miesięcy, w porównaniu do comiesięcznych dożylnych bisfosfonianów, prawdopodobnie przyczynia się do tej wysokiej adherencji i stanowi praktyczną zaletę w codziennej praktyce klinicznej.

Zmniejszona adherencja była obserwowana u 5,8% pacjentek: 1 pacjentka przerwała denosumab po 15 miesiącach z powodu zabiegów stomatologicznych i nie wznowiła leczenia; 1 pacjentka przerwała po pojedynczej dawce z powodu rozwoju osteonekrozy żuchwy (ONJ) i nie wznowiła leczenia; a 1 pacjentka przerwała leczenie na 12 miesięcy z powodu zabiegów stomatologicznych, a następnie wznowiła. Dane były niedostępne dla 4,3% pacjentek.

Jak ocenić bezpieczeństwo i efekty antyresorpcyjne?

“Zapobieganie uszkodzeniom kości powinno być uznawane za integralną część planu terapeutycznego dla każdej premenopauzalnej pacjentki z rakiem piersi poddawanej długotrwałej terapii endokrynnej” – podkreślają autorzy badania. “Proaktywne zarządzanie zdrowiem kości jest niezbędne, ponieważ wczesne zintegrowane podejście z terapią antyresorpcyjną, suplementacją witaminy D oraz monitorowaniem BMD i markerów obrotu kostnego pomogłoby chronić zdrowie kości, poprawić jakość życia pacjentek i ograniczyć ryzyko osteoporozy, a tym samym złamań kości.”

Profil bezpieczeństwa denosumabu w badanej populacji był bardzo dobry, z jedynie 1,4% przypadków osteonekrozy żuchwy (ONJ) i brakiem zgłoszonych złamań. Niski odsetek ONJ jest szczególnie istotny biorąc pod uwagę medianę czasu trwania leczenia wynoszącą 33 miesiące i wysoką adherencję terapeutyczną.

U 97% pacjentek, u których oceniano markery obrotu kostnego, zaobserwowano obniżenie poziomu C-końcowego telopeptydu kolagenu typu I (CTX), co potwierdza skuteczność antyresorpcyjną denosumabu nawet w obecności intensywnych bodźców katabolicznych, takich jak ciężka deprywacja estrogenowa.

Podczas obserwacji, obrót kostny był oceniany za pomocą poziomu CTX w surowicy, a BMD była oceniana za pomocą wskaźnika T-score poprzez skany DEXA, zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO). Poziomy CTX były oceniane u 35,8% pacjentek przed i podczas leczenia denosumabem. Wyjściowe poziomy CTX wynosiły ≤0,5 ng/ml u 23,2% tych pacjentek, między 0,5 a 1,0 ng/ml u 5,8%, a >1,0 ng/ml u 7,2%. Przy ostatniej obserwacji kontrolnej zaobserwowano redukcję poziomów CTX u 97% ocenianych pacjentek, ze znacznym spadkiem odsetka z wartościami >0,5 ng/ml.

Czy wyniki badania odpowiadają wymaganiom klinicznym?

Większość pacjentek przeszła wyjściowy skan DEXA w celu oceny BMD. Szesnaście pacjentek nie miało początkowej oceny. Dla dwudziestu czterech pacjentek dane z najnowszej oceny DEXA nie były dostępne. Przy ostatniej ocenie zaobserwowano ogólną poprawę wskaźnika T-score, ze zwiększonym odsetkiem pacjentek wykazujących normalne wartości i zmniejszeniem odsetka z T-score ≤-2,5. Osteoporoza udowa była obecna u 5,8% pacjentek, a osteopenia udowa u 50,7% na początku badania. T-score <-1,0 zaobserwowano u 20,3% pacjentek. Końcowa ocena wykazała ogólną poprawę udowych wskaźników T-score, ze wzrostem odsetka pacjentek z normalną gęstością kości i spadkiem częstości występowania osteopenii.

Choć badanie ma ograniczenia charakterystyczne dla projektów retrospektywnych, w tym brak grupy kontrolnej i niekompletne dane dla niektórych pacjentek, jego wyniki są zgodne z wcześniejszymi badaniami prospektywnymi, co potwierdza zewnętrzną trafność wniosków i ich zastosowanie w szerszych populacjach klinicznych.

Autorzy podkreślają, że wciąż pozostaje wiele nierozwiązanych pytań klinicznych wymagających dalszych badań, w tym optymalny moment rozpoczęcia leczenia, czas trwania terapii oraz strategie bezpiecznego odstawienia leku. Szczególnie istotny jest efekt odbicia (rebound), charakteryzujący się szybką utratą masy kostnej po przerwaniu leczenia, co wymaga starannego zarządzania i strategii przejścia na alternatywne terapie.

Badanie potwierdza, że denosumab stanowi skuteczną i bezpieczną strategię zapobiegania uszkodzeniom kości u premenopauzalnych pacjentek z wczesnym rakiem piersi poddawanych adjuwantowej terapii endokrynnej. Wyniki wykazują klinicznie istotną skuteczność ze znaczną poprawą wszystkich parametrów zdrowia kostnego, akceptowalne bezpieczeństwo z niską częstością występowania poważnych zdarzeń niepożądanych oraz wysoką adherencję i akceptowalność leczenia.

Ostatecznym celem jest zapewnienie, aby sukces terapii onkologicznej nie był zagrożony przez możliwe do uniknięcia powikłania szkieletowe, gwarantując pacjentkom nie tylko przedłużone przeżycie, ale także optymalną jakość życia w trakcie i po zakończeniu ich drogi terapeutycznej.

Stosowanie denosumabu w kontekście zapobiegania utracie masy kostnej u pacjentek z rakiem piersi wpisuje się w szerszy trend personalizacji medycyny wspierającej w onkologii. Badacze podkreślają, że proaktywne zarządzanie zdrowiem kości reprezentuje paradygmat medycyny precyzyjnej zastosowanej do opieki wspierającej, gdzie spersonalizowana interwencja prewencyjna może znacząco wpłynąć na długoterminowe wyniki i globalne samopoczucie pacjentki.

Szczególnie istotny jest aspekt ekonomiczny – zapobieganie złamaniom osteoporotycznym przekłada się na znaczące oszczędności dla systemów opieki zdrowotnej. Według przytoczonych w badaniu danych, złamania z powodu kruchości kosztują europejskie systemy opieki zdrowotnej około 56,9 miliarda euro rocznie, a obciążenie to ma wzrosnąć o 23% do 47,4 miliarda euro do 2030 roku w sześciu największych krajach UE. Na poziomie indywidualnego pacjenta, złamania osteoporotyczne wiążą się ze znacznymi kosztami: dane amerykańskiego Medicare pokazują średnie koszty opieki zdrowotnej na poziomie 47 163 USD u pacjentów ze złamaniami w porównaniu do 16 035 USD u osób z grupy kontrolnej.

Jakie są praktyczne wnioski dla codziennej praktyki?

Europejskie badania wykazują roczne koszty opieki związanej ze złamaniami na poziomie około 900 euro w porównaniu do 110 euro na zarządzanie osteoporozą. Koszt per capita złamań osteoporotycznych różni się znacznie w krajach europejskich, przy czym Szwajcaria zgłasza 403 euro, Dania 251 euro, Szwecja 230 euro, a Niemcy 167 euro per capita rocznie. Te znaczne koszty bezpośrednie nie uwzględniają kosztów pośrednich, w tym utraty jakości życia, autonomii funkcjonalnej, obciążenia nieformalną opieką i ryzyka kolejnych złamań.

Jakie praktyczne wnioski płyną z tego badania dla codziennej praktyki klinicznej? Przede wszystkim konieczność wczesnej oceny ryzyka kostnego u pacjentek rozpoczynających terapię endokrynną. “Wyraźna utrata masy kostnej podczas adjuwantowej terapii endokrynnej u pacjentek premenopauzalnych prowadzi do wysokiego rocznego wskaźnika redukcji BMD, ze znacznym ryzykiem osteoporozy i złamań” – zaznaczają autorzy.

Badanie dostarcza cennych informacji na temat efektywności denosumabu w rutynowej praktyce klinicznej. Warto zauważyć, że w badanej grupie, spośród 30 pacjentek otrzymujących suplementację witaminy D od początku, tylko u 2 zaobserwowano pogorszenie BMD podczas ostatniego badania DEXA, podczas gdy u 25 pacjentek osiągnięto poprawę BMD. Potwierdza to znaczenie kompleksowego podejścia do zdrowia kostnego, łączącego farmakoterapię z odpowiednią suplementacją.

Autorzy zwracają uwagę na specyficzne wyzwania w leczeniu premenopauzalnych pacjentek z rakiem piersi. Nagła supresja hormonalna, w przeciwieństwie do stopniowego spadku obserwowanego w naturalnej menopauzie, powoduje gwałtowne przesunięcie równowagi przebudowy kostnej w kierunku resorpcji. Jest to mediowane przez utratę ochronnego wpływu estrogenu na funkcję osteoblastów i usunięcie jego hamującego działania na aktywność osteoklastów.

Szlak RANK/RANKL/OPG, który jest kluczowy dla homeostazy kostnej, ulega rozregulowaniu, prowadząc do zwiększonego obrotu kostnego i postępującej utraty masy kostnej. Denosumab, jako specyficzny inhibitor RANKL, efektywnie blokuje ten mechanizm, co przekłada się na obserwowane kliniczne korzyści.

Aktualne rekomendacje ESMO z 2024 roku wskazują na stosowanie leków antyresorpcyjnych w zapobieganiu uszkodzeniom kości wywołanym przez terapię endokrynną. Denosumab wyłania się jako preferowana opcja u pacjentek premenopauzalnych ze względu na wyższą skuteczność w porównaniu do bisfosfonianów pod względem zwiększenia BMD, wygodę dawkowania (podawanie co dwa miesiące), korzystny profil bezpieczeństwa oraz odwracalne działanie po przerwaniu leczenia.

We Włoszech przepisywanie leków antyresorpcyjnych jest regulowane przez Notę AIFA 79, która zezwala na stosowanie bisfosfonianów i denosumabu w celu hamowania aktywności osteoklastycznej, zwiększenia BMD i zmniejszenia ryzyka złamań.

Czy wszystkie pacjentki premenopauzalne z rakiem piersi powinny otrzymywać denosumab? Badacze sugerują, że stratyfikacja ryzyka w celu identyfikacji pacjentek o bardzo wysokim ryzyku, które potrzebują wczesnej interwencji, pozostaje obszarem aktywnych badań, z potencjalną rolą czynników genetycznych i metabolicznych.

Jednym z kluczowych aspektów wymagających dalszych badań jest optymalna strategia odstawienia denosumabu. Większość wytycznych sugeruje przerwanie leczenia po zakończeniu terapii endokrynnej, chyba że utrzymuje się wysokie ryzyko złamań kostnych. Ponieważ denosumab, w przeciwieństwie do bisfosfonianów, nie jest zatrzymywany w kości, wkrótce po przerwaniu leczenia dochodzi do gwałtownego wzrostu przebudowy kostnej, ze zmniejszeniem BMD i wynikającym z tego wysokim ryzykiem złamań kręgów.

Warto zauważyć, że niektóre dane przedkliniczne wspierają ideę, że mikrośrodowisko kostne jest ważne w progresji nowotworowej. Zwiększona przebudowa kostna wydaje się być związana z uwalnianiem czynników stymulujących wzrost guza. Z tego powodu dobra adherencja do leczenia jest ważna. Równie istotne jest konsolidowanie odstawienia denosumabu bisfosfonianem.

“Większość badań oceniających wpływ terapii endokrynnej na zdrowie kości dotyczy efektów krótkoterminowych. Szczególnie w przypadku kobiet premenopauzalnych, długoterminowe efekty leczenia na zdrowie kości i ryzyko złamań pozostają nieznane” – zauważają autorzy badania.

Badanie potwierdza, że denosumab stanowi wartościową strategię zmniejszania powikłań szkieletowych związanych z terapią endokrynną w praktyce klinicznej. Wyniki wskazują na istotną klinicznie skuteczność ze znaczną poprawą wszystkich parametrów zdrowia kostnego, akceptowalne bezpieczeństwo z niską częstością występowania poważnych zdarzeń niepożądanych, wykonalność kliniczną z wysoką adherencją i akceptowalnością leczenia oraz trwałą korzyść z utrzymaniem poprawy przez cały okres obserwacji.

Przyszłe badania powinny skupić się na optymalizacji czasu rozpoczęcia leczenia, czasu trwania i strategii odstawienia poprzez prospektywne badania porównawcze, jednocześnie opracowując spersonalizowane modele przewidywania ryzyka, które pomogą w podejmowaniu decyzji terapeutycznych w tej grupie wysokiego ryzyka.

Podsumowanie

Nowe badanie retrospektywne potwierdza skuteczność denosumabu w zapobieganiu utracie masy kostnej u premenopauzalnych pacjentek z wczesnym rakiem piersi poddawanych terapii endokrynnej. W badaniu obejmującym 69 kobiet zaobserwowano znaczącą poprawę parametrów kostnych – redukcję występowania osteoporozy kręgosłupa z 20,3% do 5,8% oraz podwojenie odsetka pacjentek z prawidłową gęstością mineralną kości. Lek wykazał wysoki profil bezpieczeństwa i adherencji terapeutycznej na poziomie 89,9%. Szczególnie istotna jest skuteczność denosumabu w kontekście nagłej deprywacji estrogenowej, charakterystycznej dla terapii endokrynnej u młodych pacjentek. Badanie podkreśla konieczność włączenia profilaktyki osteoporozy jako integralnej części planu terapeutycznego, zwłaszcza u pacjentek premenopauzalnych. Wyniki wskazują na denosumab jako preferowaną opcję terapeutyczną ze względu na skuteczność, wygodę dawkowania i korzystny profil bezpieczeństwa.