Denosumab skuteczniejszy od bisfosfosfonianów w leczeniu osteoporozy

Osteoporoza to subkliniczne schorzenie charakteryzujące się postępującą utratą masy kostnej i degradacją mikroarchitektury kości, prowadzące do zwiększonego ryzyka złamań. Problem dotyka szczególnie osób starszych i kobiet po menopauzie, stanowiąc rosnące obciążenie dla systemów opieki zdrowotnej na całym świecie. Złamania kręgosłupa i biodra związane z osteoporozą nie tylko pogarszają jakość życia pacjentów, ale również zwiększają śmiertelność i prowadzą do trwałej niepełnosprawności.

Denosumab – monoklonalne przeciwciało przeciwko ligandowi aktywatora receptora jądrowego czynnika κB (RANKL) – stanowi alternatywę dla tradycyjnych leków przeciw osteoporozie. Jego mechanizm działania polega na blokowaniu interakcji RANKL z receptorem RANK na powierzchni osteoklastów, co hamuje ich różnicowanie, funkcję i przeżycie. W efekcie dochodzi do zmniejszenia resorpcji kości i wzrostu gęstości mineralnej. Dotychczasowe przeglądy systematyczne koncentrowały się głównie na porównaniu denosumabu z bisfosfosfonianami, pomijając inne grupy leków oraz nie oceniając systematycznie tak istotnych powikłań jak martwica kości szczęki (ONJ) czy atypowe złamania.

Jak przeprowadzono analizę 16 tysięcy pacjentów?

Autorzy przeprowadzili systematyczne przeszukiwanie baz danych PubMed, Web of Science, ScienceDirect oraz chińskich baz CNKI, Wanfang i VIP do kwietnia 2025 roku. Do metaanalizy włączono randomizowane badania kontrolowane (RCT) porównujące denosumab (60 mg podskórnie co 6 miesięcy) z innymi lekami stosowanymi w leczeniu pierwotnej osteoporozy. Kryteria włączenia obejmowały pacjentów z pierwotną osteoporozą, dostępność danych o gęstości mineralnej kości (BMD) oraz informacje o działaniach niepożądanych.

Jakość badań oceniano za pomocą narzędzia Cochrane Risk of Bias Tool, a siłę dowodów – według systemu GRADE. Analiza statystyczna wykorzystywała model efektów stałych lub losowych w zależności od heterogeniczności (próg I² > 50%). Dodatkowo przeprowadzono sekwencyjną analizę prób (TSA) dla poważnych działań niepożądanych, aby ocenić, czy zgromadzone dowody są wystarczające do wyciągnięcia definitywnych wniosków.

Ostatecznie do analizy zakwalifikowano 15 badań obejmujących 16 437 pacjentów (8506 w grupie denosumabu, 7931 w grupach kontrolnych). Badania pochodziły z różnych regionów świata: 7 z USA, 3 z Chin, 3 z Japonii oraz po jednym z Wielkiej Brytanii i Arabii Saudyjskiej. Minimalny czas obserwacji wynosił 12 miesięcy, a w niektórych badaniach sięgał nawet 10 lat.

Czy denosumab przewyższa inne leki w budowaniu kości?

Głównym odkryciem metaanalizy było istotne statystycznie zwiększenie gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędźwiowego w grupie denosumabu w porównaniu z konwencjonalnymi lekami (MD = 0,07 g/cm²; 95% CI: 0,03–0,11; p = 0,003). Różnica ta, choć wydaje się niewielka liczbowo, ma znaczenie kliniczne – każdy wzrost BMD o 0,1 g/cm² w kręgosłupie lędźwiowym wiąże się z redukcją ryzyka złamań kręgowych o około 20-30%.

W przypadku gęstości mineralnej kości biodrowej zaobserwowano tendencję wzrostową, jednak nie osiągnęła ona istotności statystycznej (MD = 0,03; 95% CI: 0,00–0,06; p = 0,06). Podobnie było z BMD szyjki kości udowej (MD = 0,02; 95% CI: –0,04 do 0,08; p = 0,43). Analiza podgrup według czasu trwania terapii ujawniła, że zmienność wyników BMD kręgosłupa może wynikać z różnic w długości obserwacji – korzyści były bardziej wyraźne w badaniach trwających 24-120 miesięcy niż w 12-miesięcznych.

Warto podkreślić, że wyższa skuteczność denosumabu w obrębie kręgosłupa lędźwiowego wynika prawdopodobnie z odmiennej budowy anatomicznej – kręgi składają się w większym stopniu z kości gąbczastej, która charakteryzuje się wyższym metabolizmem i szybciej reaguje na terapię antyresorpcyjną. Kość zbita, dominująca w szyjce kości udowej, zmienia się wolniej.

Jakie jest ryzyko powikłań długoterminowej terapii?

Kluczowym aspektem oceny każdego leku w osteoporozie jest profil bezpieczeństwa, szczególnie w kontekście rzadkich, ale poważnych powikłań. Metaanaliza wykazała brak istotnych różnic między denosumabem a innymi lekami w zakresie:

• Martwicy kości szczęki (ONJ) – OR = 1,49 (95% CI: 0,65–3,46; p = 0,35). Analiza 5 badań z udziałem 13 019 pacjentów nie potwierdziła zwiększonego ryzyka ONJ przy stosowaniu denosumabu. Jednak badanie Bone i wsp. (10-letnia obserwacja) odnotowało wyższą częstość ONJ niż w 5-letniej fazie tego samego badania, co sugeruje możliwość kumulacji ryzyka wraz z czasem terapii.
• Atypowych złamań kości udowej – OR = 1,77 (95% CI: 0,38–8,31; p = 0,47). Dane z 3 badań (12 373 pacjentów) nie wykazały zwiększonego ryzyka tego rzadkiego powikłania.
• Ogólnych działań niepożądanych (AEs) – OR = 0,98 (95% CI: 0,91–1,07; p = 0,71). Analiza 13 badań z 16 373 pacjentami pokazała porównywalną częstość AEs w obu grupach.
• Poważnych działań niepożądanych (SAEs) – OR = 0,94 (95% CI: 0,53–1,69; p = 0,85). Wynik ten dotyczył 12 badań z 16 250 pacjentami.

Sekwencyjna analiza prób (TSA) dla SAEs wykazała jednak, że zgromadzone dotychczas dowody są niewystarczające – krzywa kumulacyjna Z nie przekroczyła granicy monitorowania sekwencyjnego ani nie osiągnęła wymaganej wielkości próby (56 500 pacjentów). Oznacza to, że potrzebne są dalsze badania, aby definitywnie rozstrzygnąć kwestię bezpieczeństwa długoterminowego stosowania denosumabu.

Dlaczego denosumab działa inaczej niż bisfosfonany?

Zrozumienie różnic w mechanizmach działania poszczególnych leków przeciw osteoporozie pomaga wyjaśnić odmienne profile skuteczności. Denosumab działa poprzez specyficzne wiązanie się z RANKL, co blokuje jego interakcję z receptorem RANK na powierzchni prekursorów osteoklastów. Efektem jest zahamowanie powstawania, funkcji i przeżycia osteoklastów – komórek odpowiedzialnych za resorpcję kości.

Bisfosfonany (alendronian, ibandronian, kwas zoledronowy) mają odmienny mechanizm – wbudowują się w macierz kostną i są pochłaniane przez aktywne osteokласty, indukując ich apoptozę. Działają więc bezpośrednio na dojrzałe osteokласty, a nie na poziomie ich powstawania. Dodatkowo bisfosfonany pozostają w kości przez wiele lat po zaprzestaniu terapii, co ma zarówno zalety (efekt długotrwały), jak i wady (potencjalne długoterminowe działania niepożądane).

Teriparatyd reprezentuje odmienną strategię terapeutyczną – jest analogiem parathormonu (PTH), który stymuluje tworzenie nowej kości przez aktywację osteoblastów. Działa więc anabolicznie, podczas gdy denosumab i bisfosfonany działają antyresorpcyjnie. Romosozumab łączy obie strategie – stymuluje tworzenie kości poprzez hamowanie sklerostyny i jednocześnie zmniejsza jej resorpcję.

Wyższa skuteczność denosumabu w zwiększaniu BMD kręgosłupa w porównaniu z bisfosfosfonianami może wynikać z jego bardziej kompletnego hamowania resorpcji kości – blokuje on drogę RANKL/RANK na wcześniejszym etapie, zanim dojdzie do różnicowania osteoklastów. Ponadto, w przeciwieństwie do bisfosfosfonianów, denosumab nie wbudowuje się w macierz kostną, co może mieć znaczenie dla jakości nowo tworzonej tkanki kostnej.

Dla których pacjentów denosumab jest najlepszym wyborem?

Wyniki metaanalizy mają istotne konsekwencje dla praktyki klinicznej. Denosumab może być preferowanym wyborem u pacjentek po menopauzie z pierwotną osteoporozą, szczególnie gdy głównym celem terapii jest zwiększenie BMD kręgosłupa lędźwiowego i redukcja ryzyka złamań kręgowych. Ta grupa pacjentów stanowi większość osób leczonych z powodu osteoporozy.

Kandydatami do terapii denosumabem mogą być również:

• Pacjentki z nietolerancją bisfosfosfonianów doustnych (problemy żołądkowo-jelitowe)
• Osoby z upośledzoną funkcją nerek (denosumab nie jest metabolizowany przez nerki)
• Pacjenci z niską zgodnością z zaleceniami – podawanie co 6 miesięcy może poprawiać przestrzeganie terapii w porównaniu z codziennym lub cotygodniowym przyjmowaniem bisfosfosfonianów
• Chorzy wymagający szybkiego wzrostu BMD przed planowanymi zabiegami ortopedycznymi

Należy jednak pamiętać o ograniczeniach. Po zaprzestaniu terapii denosumabem obserwuje się efekt odbicia (rebound effect) – gwałtowny wzrost resorpcji kości i ryzyko złamań kręgowych, czego nie obserwuje się po bisfosfosfonianach ze względu na ich długi okres półtrwania w kości. Dlatego przerwanie terapii denosumabem wymaga zawsze wdrożenia leczenia alternatywnego, najczęściej bisfosfonianu.

Szczególnej ostrożności wymaga stosowanie denosumabu u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka martwicy kości szczęki: planowane lub niedawne zabiegi stomatologiczne, zła higiena jamy ustnej, aktywne infekcje przyzębia, chemioterapia, kortykosteroidoterapia, palenie tytoniu. U tych chorych konieczna jest ścisła współpraca z dentystą i profilaktyka stomatologiczna przed rozpoczęciem leczenia.

Jakie są słabe punkty obecnych dowodów?

Pomimo obszernej analizy obejmującej ponad 16 tysięcy pacjentów, metaanaliza ma istotne ograniczenia. Najważniejszym jest wysoka zmienność wyników dotyczących BMD – wartości I² sięgały 100% dla wszystkich trzech ocenianych lokalizacji kostnych. Analiza podgrup wykazała, że jednym ze źródeł zmienności jest czas trwania terapii, jednak inne potencjalne czynniki (wiek pacjentów, nasilenie osteoporozy wyjściowej, wcześniejsze leczenie) nie zostały systematycznie zbadane.

Krótki okres obserwacji w większości badań (minimum 12 miesięcy, mediana około 20 miesięcy) uniemożliwia ocenę długoterminowego bezpieczeństwa. Jest to szczególnie istotne dla rzadkich powikłań takich jak ONJ i atypowe złamania, które mogą ujawniać się dopiero po latach terapii. Analiza TSA potwierdziła, że zgromadzone dotychczas dowody są niewystarczające do definitywnych wniosków dotyczących SAEs.

Kolejnym ograniczeniem jest niewielka liczba uczestników w niektórych badaniach – od kilkudziesięciu do kilkuset osób. Małe próby zmniejszają moc statystyczną do wykrycia prawdziwych różnic i zwiększają ryzyko błędów typu I i II. Dodatkowo, przeszukiwanie ograniczono do publikacji w języku angielskim i chińskim, co mogło pominąć istotne badania opublikowane w innych językach.

Ocena jakości dowodów według systemu GRADE sklasyfikowała większość punktów końcowych jako dowody niskiej lub bardzo niskiej jakości, głównie ze względu na zmienność i ograniczenia metodologiczne pierwotnych badań. Jedynie dowody dotyczące BMD kręgosłupa lędźwiowego i SAEs osiągnęły poziom umiarkowany.

Co powinien wiedzieć lekarz przepisujący denosumab?

Metaanaliza 15 badań RCT potwierdza, że denosumab istotnie przewyższa konwencjonalne leki przeciw osteoporozie w zwiększaniu gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędźwiowego, co ma bezpośrednie przełożenie na redukcję ryzyka złamań kręgowych. Nie wykazano przewagi w zakresie BMD biodra i szyjki kości udowej, jednak lek charakteryzuje się porównywalnym profilem bezpieczeństwa – nie zwiększa ryzyka martwicy kości szczęki, atypowych złamań ani ogólnych działań niepożądanych.

Kluczowe dla praktyki klinicznej jest zrozumienie, że denosumab nie jest lekiem “ustaw i zapomnij” – wymaga regularnego monitorowania, szczególnej uwagi do stanu jamy ustnej pacjenta oraz planowania strategii po zaprzestaniu terapii ze względu na efekt odbicia. Potrzebne są dalsze długoterminowe badania z większymi próbami, aby definitywnie ocenić bezpieczeństwo wieloletniego stosowania denosumabu oraz jego skuteczność w prewencji złamań w różnych lokalizacjach. Do tego czasu decyzje terapeutyczne powinny być indywidualizowane, uwzględniając profil ryzyka pacjenta, lokalizację osteoporozy, choroby współistniejące oraz preferencje chorego dotyczące częstości podawania leku.