Denosumab w leczeniu osteoporozy u pacjentów z RA – przełom w terapii?

Czy denosumab zmienia podejście do leczenia osteoporozy u RA?

Denosumab w leczeniu osteoporozy u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów może stanowić przełomową opcję terapeutyczną, szczególnie dla osób zagrożonych szybką utratą masy kostnej. Metaanaliza obejmująca dziewięć badań, w tym pięć randomizowanych badań kontrolowanych i cztery badania kohortowe, wykazała obiecujące rezultaty w poprawie parametrów kostnych i ochronie stawów.

Reumatoidalne zapalenie stawów (RA) to przewlekła choroba autoimmunologiczna charakteryzująca się stanem zapalnym błony maziowej stawów, prowadzącym do postępującego uszkodzenia stawów, destrukcji kości i chrząstki, deformacji stawów oraz upośledzenia funkcji. Pacjenci z RA są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju osteoporozy i złamań niskoenergetycznych w porównaniu z populacją ogólną. Dodatkowo, długotrwałe stosowanie glikokortykosteroidów, powszechnie wykorzystywanych w leczeniu RA, może prowadzić do osteoporozy posteroidowej, szczególnie u starszych kobiet, zwiększając podatność na złamania.

Denosumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG2 o wysokim powinowactwie do liganda receptora aktywatora czynnika jądrowego κB (RANKL). Lek ten został zatwierdzony przez amerykańską FDA w 2009 roku do leczenia osteoporozy pomenopauzalnej u kobiet, a w 2019 roku zyskał akceptację w Chinach. Mechanizm działania denosumabu polega na hamowaniu resorpcji kostnej poprzez blokowanie szlaku sygnałowego RANKL. “Wiązanie RANKL z receptorem RANK indukuje różnicowanie, dojrzewanie i aktywację osteoklastów, promując absorpcję kostną” – wyjaśniają autorzy badania. Denosumab, poprzez hamowanie RANKL, tłumi resorpcję kostną przez osteoklasty, co spowalnia postęp uszkodzeń stawów i poprawia stan kości u pacjentów z osteoporozą.

Czy metaanaliza zapewnia rzetelność wyników?

Chociaż przeprowadzono kilka randomizowanych badań kontrolowanych i badań obserwacyjnych analizujących skuteczność denosumabu w leczeniu osteoporozy i RA oddzielnie, wysokiej jakości dowody dotyczące jego roli u pacjentów z RA i współistniejącą osteoporozą pozostają ograniczone. Wcześniejsze badania często obejmowały małe próby, niejednorodne miary wyników i różne schematy kontrolne, co utrudniało wyciągnięcie solidnych i możliwych do uogólnienia wniosków. Ponadto, niewiele metaanaliz systematycznie porównywało denosumab zarówno z bisfosfonianami, jak i placebo pod względem kluczowych wyników strukturalnych i funkcjonalnych.

W przeprowadzonej metaanalizie zastosowano rygorystyczne kryteria włączenia i wykluczenia. Włączono badania dotyczące pacjentów z osteoporozą i reumatoidalnym zapaleniem stawów, gdzie interwencją był denosumab, a grupą kontrolną były bisfosfoniany lub placebo. Analizowane punkty końcowe obejmowały gęstość mineralną kości (BMD), zmodyfikowany wynik Sharpa (mTSS), wynik zwężenia szpary stawowej (JSN), wynik erozji kostnej (BES) oraz występowanie poważnych zdarzeń niepożądanych. Przeszukano bazy danych PubMed, Embase i Cochrane Library od ich powstania do grudnia 2023 roku, używając terminów wyszukiwania: “denosumab” AND “rheumatoid arthritis” AND “osteoporosis”.

Metaanaliza objęła łącznie 1441 pacjentów (762 w grupie eksperymentalnej i 679 w grupie kontrolnej). Średni wiek pacjentów w grupie otrzymującej denosumab wynosił od 54,4 do 74,1 lat, natomiast w grupie kontrolnej od 57,0 do 70,3 lat. Czas trwania choroby u pacjentów w grupie eksperymentalnej wahał się od 2,16 do 18,2 lat, a w grupie kontrolnej od 2,31 do 18,3 lat, co wskazuje na porównywalność obu grup pod względem charakterystyki demograficznej.

Jakość badań oceniano za pomocą skali Newcastle-Ottawa Scale (NOS) dla badań kohortowych, gdzie badania z wynikiem 7 punktów lub wyższym uznawano za wysokiej jakości. Dla randomizowanych badań kontrolowanych zastosowano narzędzie oceny ryzyka błędu Cochrane. Wszystkie włączone badania spełniały wymagania jakościowe, co zwiększa wiarygodność uzyskanych wyników.

Czy denosumab poprawia strukturę kości i stawów?

Wyniki metaanalizy są szczególnie obiecujące w kontekście poprawy gęstości mineralnej kości (BMD). Po zastosowaniu denosumabu w leczeniu osteoporozy u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, BMD kręgosłupa lędźwiowego była znacząco wyższa w porównaniu z leczeniem biologicznym (SMD = 0,96, 95% CI: 0,32-1,60, p = 0,003). Czy oznacza to, że denosumab powinien zastąpić dotychczasowe terapie biologiczne w leczeniu osteoporozy u pacjentów z RA? Nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy między denosumabem a placebo lub bisfosfonianami, co sugeruje, że wybór terapii powinien być indywidualnie dostosowany do potrzeb pacjenta.

Interesujące są również wyniki dotyczące zmodyfikowanej skali Sharpa (mTSS), która jest miarą uszkodzeń strukturalnych stawów. Wartość mTSS po leczeniu denosumabem była znacząco niższa w porównaniu z placebo (SMD = -2,44, 95% CI: -3,68 do -1,19, p = 0,000), co wskazuje na skuteczność denosumabu w hamowaniu postępu uszkodzeń stawowych. “Denosumab wykazał skuteczność terapeutyczną w erozji stawów u pacjentów z RA po 6 i 12 miesiącach, niezależnie od jednoczesnego stosowania terapii biologicznej, przy zachowaniu dobrego profilu bezpieczeństwa” – podkreślają autorzy analizy.

Podobne wyniki uzyskano dla zwężenia szpary stawowej (JSN) oraz wyniku erozji kostnej (BES). Po zastosowaniu denosumabu, wskaźnik JSN był znacząco niższy w porównaniu z placebo (SMD = -1,45, 95% CI: -2,13 do -0,76, p = 0,000), podobnie jak BES (SMD = -2,32, 95% CI: -3,67 do -0,96, p = 0,001). Co ciekawe, denosumab wykazał również przewagę nad terapią biologiczną w zmniejszaniu erozji kostnej (SMD = -1,17, 95% CI: -1,65 do -0,70, p = 0,000). Jak te wyniki przekładają się na praktykę kliniczną? Czy denosumab powinien być rozważany jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z RA i współistniejącą osteoporozą?

Z punktu widzenia bezpieczeństwa, nie zaobserwowano istotnych różnic w występowaniu poważnych zdarzeń niepożądanych między denosumabem a placebo (OR = 0,76, 95% CI: 0,52-1,10, p = 0,143). “Mimo że w grupie denosumabu odnotowano trzy zgony wśród 566 pacjentów, różnica nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupą kontrolną” – zaznaczają badacze. Wyniki te potwierdzają wysoki profil bezpieczeństwa denosumabu, co jest istotnym czynnikiem przy wyborze długotrwałej terapii dla pacjentów z przewlekłymi schorzeniami.

Czy wyniki odzwierciedlają realne korzyści kliniczne?

Z perspektywy klinicznej, wyniki sugerują, że choć denosumab znacząco poprawił niektóre parametry strukturalne i BMD u pacjentów z RA i współistniejącą osteoporozą, jego efekty nie były konsekwentnie lepsze od placebo czy bisfosfonianów we wszystkich mierzonych punktach końcowych. Brak istotnych różnic w niektórych porównaniach może wynikać z kilku czynników: (1) bisfosfoniany pozostają skutecznymi lekami antyresorpcyjnymi i mogą zapewniać porównywalne korzyści dla określonych parametrów, takich jak BMD kręgosłupa lędźwiowego w krótkim i średnim okresie; (2) w grupach placebo w niektórych badaniach dozwolone było jednoczesne stosowanie standardowej terapii RA, co mogło zmniejszyć różnice między grupami; (3) zmienność w czasie obserwacji, wyjściowej aktywności choroby i wcześniejszej historii leczenia osteoporozy mogła wpłynąć na obserwowane efekty leczenia.

Metaanaliza BOLETO i wsp. sugerowała, że denosumab jest skuteczny w leczeniu uszkodzeń stawów po 6 i 12 miesiącach w porównaniu z placebo, alendronianem i biologicznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (bDMARDs). Nie zaobserwowano jednak wpływu na zwężenie szpary stawowej. Profile bezpieczeństwa, w tym zdarzenia niepożądane, przypadki martwicy kości lub atypowych złamań, były podobne w grupach denosumabu i kontrolnych.

Według danych z badań, około 30% pacjentów z RA ma zwiększone ryzyko osteoporozy, co podkreśla pilną potrzebę skutecznego zarządzania osteoporozą i ryzykiem złamań u tych pacjentów. Pomiary gęstości mineralnej kości (BMD) odgrywają kluczową rolę w ocenie utraty masy kostnej i zapobieganiu złamaniom. Mimo uwagi poświęcanej leczeniu osteoporozy, obecne leki, szczególnie bisfosfoniany, wciąż mają ograniczenia. Denosumab, dzięki silnemu hamowaniu resorpcji kości, zwiększaniu BMD i zapobieganiu złamaniom niskoenergetycznym, oferuje nową nadzieję w leczeniu osteoporozy u pacjentów z RA.

Ograniczenia badania obejmują stosunkowo niedawne wprowadzenie denosumabu na rynek chiński, co skutkuje niewielką liczbą randomizowanych badań kontrolowanych przeprowadzonych na populacji chińskiej. Może to wpływać na zastosowanie wyników w warunkach krajowych. Ponadto, liczba włączonych badań jest stosunkowo mała, a prawie wszystkie zostały przeprowadzone w Japonii, co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników na inne regiony geograficzne i grupy etniczne. Istniała również znaczna heterogeniczność wśród włączonych badań pod względem projektu i charakterystyki populacji, w tym różnice w typie badania, demografii pacjentów, czasie trwania choroby, wyjściowym stanie kości i jednoczesnych terapiach, co mogło wpłynąć na zbiorcze oszacowania. Dodatkowo, przegląd literatury nie obejmował baz Scopus ani Web of Science, co mogło ograniczyć kompleksowość przeglądu.

Jak denosumab wpisuje się w aktualne strategie leczenia?

Podsumowując, w porównaniu z grupą kontrolną, 12-miesięczne leczenie denosumabem znacząco zwiększyło BMD kręgosłupa lędźwiowego u pacjentów z RA, którzy nie otrzymywali wcześniej bisfosfonianów. Dodatkowo, zmniejszyło ono wskaźniki mTSS, JSN i BES, łagodząc zwężenie szpary stawowej i hamując erozję kostną, co zapewniło maksymalną ochronę stawów i zachowanie ich funkcji. “Ze względu na stosunkowo małą liczbę przypadków włączonych do tego badania, uzasadniona jest dalsza weryfikacja poprzez większe próby, długotrwałe leczenie, obserwację oraz bardziej kompleksową analizę wskaźników wyników i działań niepożądanych” – konkludują autorzy.

Denosumab może być najbardziej odpowiedni dla pacjentów z wysokim ryzykiem szybkiej utraty masy kostnej lub złamań, którzy mają przeciwwskazania do stosowania bisfosfonianów, słabe przestrzeganie doustnych schematów leczenia lub niewystarczającą odpowiedź na wcześniejszą terapię antyresorpcyjną. Z kolei dla pacjentów ze stabilną aktywnością choroby i zachowaną masą kostną, konwencjonalne terapie, takie jak bisfosfoniany, mogą pozostać rozsądną i kosztowo efektywną opcją. Te niuanse należy wziąć pod uwagę przy włączaniu denosumabu do algorytmów leczenia osteoporozy związanej z RA.

Podsumowanie

Metaanaliza obejmująca dziewięć badań klinicznych wykazała, że denosumab stanowi skuteczną opcję terapeutyczną w leczeniu osteoporozy u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Badanie objęło 1441 pacjentów i wykazało znaczącą poprawę gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędźwiowego w porównaniu z terapią biologiczną. Denosumab skutecznie hamował postęp uszkodzeń stawowych, co potwierdzono niższymi wartościami w zmodyfikowanej skali Sharpa, wskaźniku zwężenia szpary stawowej oraz wyniku erozji kostnej w porównaniu z placebo. Lek wykazał dobry profil bezpieczeństwa, bez istotnych różnic w występowaniu poważnych zdarzeń niepożądanych w porównaniu z grupą kontrolną. Terapia może być szczególnie korzystna dla pacjentów z wysokim ryzykiem szybkiej utraty masy kostnej lub przeciwwskazaniami do stosowania bisfosfonianów, choć wybór leczenia powinien być zawsze indywidualnie dostosowany do potrzeb pacjenta. Głównym ograniczeniem badania była stosunkowo mała liczba randomizowanych badań kontrolowanych oraz koncentracja większości badań w populacji japońskiej.