Denosumab w leczeniu przerzutów do kręgosłupa – skuteczność i zastosowanie

Czy wyzwania diagnostyczne przerzutów do kręgosłupa są dobrze poznane?

Częstość występowania nowotworów wzrasta, a według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) do 2040 roku globalnie będzie 29,4 miliona przypadków nowotworów. Jednocześnie jakość życia i oczekiwana długość życia pacjentów onkologicznych ulegają poprawie, co oznacza rosnącą populację żyjącą z guzami litymi. Badanie Rubena i wsp. z 2022 roku wykazało, że częstość występowania przerzutów do kręgosłupa w guzach litych wynosi aż 15,67%, a wskaźnik ten wzrasta do 30% w badaniach autopsyjnych. Wśród pacjentów z przerzutami do kręgosłupa około 9,5% prezentuje przerzutowy ucisk rdzenia kręgowego w przestrzeni zewnątrzoponowej, a 12,6% ma złamania patologiczne w trzonie kręgu. Dlatego ocena i leczenie przerzutów do kręgów są równie istotne jak leczenie pierwotnego nowotworu.

Niestabilność kręgosłupa spowodowana zmianami przerzutowymi może powodować ból osiowy i nasilać ucisk rdzenia kręgowego. W przeciwieństwie do niestabilności wywołanej urazem wysokoenergetycznym, niestabilność kręgosłupa związana z nowotworem wykazuje odmienne cechy, takie jak różne wzorce uszkodzeń kości i więzadeł, potencjał gojenia oraz objawy neurologiczne. W 2010 roku Fisher i wsp. wprowadzili Spine Instability Neoplastic Score (SINS) jako narzędzie do oceny niestabilności w przerzutach do kręgosłupa. SINS składa się z sześciu komponentów: lokalizacji, bólu, zmian kostnych, radiograficznego ustawienia kręgosłupa, zapadnięcia trzonu kręgu oraz zajęcia kompleksu więzadłowego tylnego (PLC). Każdy komponent jest oceniany indywidualnie, a całkowity wynik waha się od 0 do 18. Wyniki 0-6 oznaczają stabilność i zalecają leczenie zachowawcze, natomiast wyniki 13-18 wskazują na niestabilność i konieczność stabilizacji chirurgicznej. Jednak wytyczne leczenia pacjentów z pośrednim SINS (7-12) pozostają niejasne.

Wcześniejsze badania wykazały, że u pacjentów z pośrednim SINS radioterapia zapewniała tymczasową poprawę bólu i funkcji, jednak 10-30% przypadków wymagało interwencji chirurgicznych podczas obserwacji. Dlatego wysiłki zmierzające do zmniejszenia częstości konwersji do leczenia operacyjnego u pacjentów z pośrednim SINS są kluczowe dla poprawy jakości ich życia. Denosumab pojawił się jako istotna opcja leczenia dla pacjentów z przerzutami kostnymi guzów litych. Jest to w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne, które inaktywuje ligand receptora aktywatora jądrowego czynnika kappa-B (RANKL). Wiążąc się z RANKL, podobnie jak natywna osteoprotegeryna, przerywa cykl niszczenia kości związany z przerzutowymi komórkami nowotworowymi. Od 2010 roku denosumab jest uwzględniany w wytycznych zapobiegania zdarzeniom związanym z układem szkieletowym (SREs) u pacjentów z przerzutami kostnymi. Jednak dowody dotyczące klinicznego efektu denosumabu u pacjentów z zagrażającą niestabilnością z powodu przerzutów do kręgosłupa są ograniczone. Dlatego niniejsze badanie przeprowadzono przy założeniu, że denosumab może poprawić stabilność kręgosłupa i zmniejszyć wskaźnik konwersji do leczenia chirurgicznego u pacjentów z zagrażającą niestabilnością (pośredni SINS).

Jak zaprojektowano badanie i jego analizę metodologiczną?

Niniejsze badanie retrospektywne objęło serię kolejnych pacjentów z przerzutami do kręgosłupa i pośrednim wynikiem SINS (7-12 punktów), leczonych między styczniem 2017 a grudniem 2023 roku w jednym szpitalu onkologicznym. Do badania włączono tylko pacjentów, którzy początkowo byli leczeni nieoperacyjnie z powodu zmian o pośrednim SINS i byli obserwowani przez co najmniej 6 miesięcy. Kryteria wykluczenia obejmowały: (1) pacjentów, którzy otrzymali denosumab po operacji kręgosłupa, (2) osoby z wcześniejszą historią operacji przerzutów do kręgosłupa oraz (3) osoby, które przeszły leczenie chirurgiczne w momencie diagnozy przerzutów do kręgosłupa. Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki (numer zatwierdzenia: H-2407-015-1549), a wymóg świadomej zgody został zniesiony ze względu na jego retrospektywny charakter.

Dane demograficzne, w tym wiek, płeć i typ pierwotnego nowotworu, zostały zebrane z elektronicznej dokumentacji medycznej. Pacjentów podzielono na dwie grupy: grupę D, składającą się z osób leczonych denosumabem (120 mg co 4 tygodnie, podskórnie) oraz grupę N, składającą się z osób, które nie otrzymały leczenia denosumabem. Denosumab jest uznawany za skuteczny w przerzutach do kręgosłupa w raku piersi, dlatego w tym badaniu był głównie podawany pacjentom z rakiem piersi. U pacjentów z innymi guzami pierwotnymi denosumab był podawany losowo. Głównym wynikiem tego badania był wskaźnik konwersji do operacji podczas obserwacji w obu grupach. Oceniano również przyczyny konwersji do operacji, takie jak deficyt neurologiczny i nasilenie bólu. Wynikiem drugorzędowym była zmiana całkowitego wyniku oraz wyników w każdej kategorii SINS od momentu diagnozy zmiany przerzutowej do końcowej obserwacji. Trzecim wynikiem była zmiana jednostek Hounsfielda (HU) od diagnozy zmiany przerzutowej do końcowej obserwacji. Średnie wartości HU przed (preHU) i po (postHU) leczeniu mierzono na obrazach osiowych tomografii komputerowej dotkniętego trzonu kręgu.

W celu redukcji błędu w badaniu zastosowano analizę propensity score. Propensity score matching (PSM) przeprowadzono przy użyciu pakietu MatchIt w R w wersji 4.4.1. Wybrano zmienne potencjalnie wpływające na konwersję do operacji—wiek, płeć i pierwotny nowotwór—do dopasowania w celu zmniejszenia błędu. Typ pierwotnego nowotworu przekształcono w zmienną przy użyciu zrewidowanego systemu punktacji Tokuhashi. Zbadano również, czy radioterapia była przeprowadzana w grupach dopasowanych pod względem propensity score oraz oceniono obecność choroby zewnątrzoponowej i przerzutów przykręgosłupowych przy użyciu rezonansu magnetycznego (MRI). Zastosowano metodę dopasowania najbliższego sąsiada, aby skonstruować porównywalne kohorty, minimalizując w ten sposób wpływ czynników zakłócających z charakterystyki wyjściowej. Pomimo potencjalnej redukcji ogólnej wielkości próby, wykonano dopasowanie 1:1, aby zminimalizować potencjalne błędy i osiągnąć optymalną równowagę zmiennych między grupami. Odpowiednią równowagę między grupami oceniano za pomocą standardowych średnich różnic (SMD) < 0,1 i szerokości kalipera 0,025 dla zmiennych.

Do porównań grup zastosowano test chi-kwadrat do porównania zmiennych kategorycznych oraz test t-Studenta dla zmiennych ciągłych. Analizę przeżycia Kaplana-Meiera zastosowano do oceny wskaźnika konwersji do operacji w obu grupach. Wartość p < 0,05 uznano za statystycznie istotną. Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu R w wersji 4.3.3.

Jak przedstawiają się wyniki kliniczne i radiologiczne?

Badanie objęło 286 pacjentów (mężczyźni: 151, kobiety: 135) ze średnim wiekiem 68,0 ± 12,6 lat i średnim okresem obserwacji 37,1 ± 26,5 miesięcy. Czterdziestu jeden (14,3%) pacjentów otrzymało denosumab (grupa D), podczas gdy 245 (85,7%) nie otrzymało denosumabu dla swoich zmian o pośrednim SINS (grupa N). W grupie D było znacząco więcej kobiet niż w grupie N (75,6% vs. 42,4%, p = 0,001), głównie ze względu na wyższy odsetek pacjentów z rakiem piersi w grupie D (43,9%). Najczęstszym pierwotnym nowotworem był rak płuca (n = 85), następnie rak piersi (n = 58) i rak wątrobowokomórkowy (n = 39). Średni czas leczenia denosumabem wynosił 9,8 ± 10,7 miesięcy i nie było przypadków poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z denosumabem, takich jak martwica kości szczęki czy atypowe złamania kości udowej w tej kohorcie.

Po PSM i dopasowaniu 1:1 metodą najbliższego sąsiada z szerokością kalipera 0,025, średnie wyniki propensity score między grupą denosumabu a grupą kontrolną były prawie identyczne (0,2223 vs. 0,2219), co wskazuje na doskonałą równowagę zmiennych. W kohorcie PSM, grupa D i grupa N miały po 36 pacjentów, składających się z 10 mężczyzn i 26 kobiet. Średni wiek wynosił odpowiednio 65,3 ± 14,0 i 67,0 ± 13,2 lat (p = 0,588). Zgodnie ze zmodyfikowaną klasyfikacją Tokuhashi, wyniki pierwotnego nowotworu w grupie D były następujące: dwudziestu czterech pacjentów uzyskało pięć punktów, jeden pacjent uzyskał trzy punkty, trzech pacjentów uzyskało dwa punkty, dwóch pacjentów uzyskało jeden punkt, a sześciu pacjentów uzyskało zero punktów. W grupie N odpowiedni rozkład wynosił dwudziestu trzech, czterech, dwóch, dwóch i pięciu pacjentów (p = 0,715). W grupie N pięciu pacjentów otrzymało bisfosfoniany. Wyjściowe złamania kompresyjne kręgów (VCF) zaobserwowano u 22 pacjentów w grupie D i 21 pacjentów w grupie N.

Porównano wyjściową charakterystykę zmiennych składowych SINS między grupą denosumabu (grupa D) a grupą bez denosumabu (grupa N). Rozkłady wyników dla lokalizacji, bólu, zmiany kostnej, ustawienia radiograficznego, zapadnięcia trzonu i zajęcia PLC były ogólnie podobne między dwiema grupami. Dla lokalizacji, bólu i zmiany kostnej wzorce wyników były porównywalne, bez statystycznie istotnych różnic (p = 0,173, p = 0,066 i p = 0,334). Ustawienie radiograficzne również wykazało podobny rozkład, przy czym większość pacjentów w obu grupach została sklasyfikowana jako wynik 0 (p = 0,643). Chociaż zaobserwowano niewielką różnicę w komponencie zapadnięcia trzonu (p = 0,046), z wyższym odsetkiem pacjentów bez zapadnięcia w grupie D, ogólny rozkład pozostał szeroko spójny między grupami. Zajęcie PLC również nie wykazało istotnej różnicy (p = 0,161), co potwierdza, że wyjściowe profile komponentów SINS były dobrze zrównoważone między grupami.

W grupie D 50% pacjentów (18/36) otrzymało radioterapię: piętnastu pacjentów z paliatywną radioterapią i trzech z radiochirurgią stereotaktyczną (SRS). Łącznie 61,1% pacjentów (22/36) w grupie N otrzymało radioterapię: dziewiętnastu pacjentów z paliatywną radioterapią i trzech z SRS. Różnica ta nie była statystycznie istotna (p = 0,477). Chorobę zewnątrzoponową odnotowano w sześciu przypadkach w grupie D i jedenastu w grupie N (p = 0,267). Przerzuty przykręgosłupowe zaobserwowano równo w sześciu przypadkach w obu grupach. Podczas leczenia nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych ani w grupie D, ani w grupie N. Hipokalcemia wystąpiła u 25,0% pacjentów (9/36) w grupie D i 36,1% (13/36) w grupie N, bez statystycznie istotnej różnicy między grupami (p = 0,443).

Wskaźnik konwersji do operacji był wyższy w grupie N (18,8%, 46/245) niż w grupie D (9,8%, 4/41), chociaż różnica nie osiągnęła istotności statystycznej w analizie krzyżowej (p = 0,159). W grupie D czterech pacjentów przeszło leczenie chirurgiczne mimo leczenia denosumabem: dwóch pacjentów z powodu nasilenia bólu i dwóch z powodu deficytu neurologicznego. W grupie N, 46 pacjentów przeszło leczenie chirurgiczne: 24 pacjentów z powodu nasilenia bólu i 22 z powodu deficytu neurologicznego. Po PSM wskaźnik konwersji do operacji był dwukrotnie wyższy w grupie N niż w grupie D (8,3% [3/36] vs. 16,6% [6/36]). Chociaż szanse przejścia operacji były wyższe w grupie N (OR = 2,20, 95% CI: 0,51–9,50), różnica nie była statystycznie istotna (p = 0,285). W analizie przeżycia metodą krzywych Kaplana-Meiera grupa D wykazała znacząco niższe prawdopodobieństwo konwersji do operacji niż grupa N zarówno przed, jak i po PSM (p = 0,015 i p = 0,023).

Całkowity wynik SINS wykazał znaczącą poprawę w grupie D zarówno przed, jak i po PSM (p = 0,001), z 9,1 na początku do 7,6 przy końcowej obserwacji przed PSM, oraz z 9,1 do 7,5 po PSM. Wśród wyników kategorycznych, wyniki bólu (z 2,3 do 1,0, p = 0,001) i zmiany kostnej (z 1,6 do 1,3, p = 0,048) znacząco poprawiły się po leczeniu denosumabem. W przypadku grupy N, całkowity SINS zmniejszył się z 9,2 do 8,9 i z 8,8 do 8,1 przed i po PSM, ale różnica nie była statystycznie istotna (p = 0,669 i p = 0,058). Wyniki ustawienia i zapadnięcia trzonu uległy pogorszeniu, znacząco wzrastając odpowiednio z 0,2 do 0,4 i z 1,3 do 1,6. Po dopasowaniu propensity score, grupa D wykazała wzrost średniej wartości HU z 202,6 do 378,1, podczas gdy grupa N wykazała niewielki spadek z 243,8 do 236,5 podczas leczenia. Różnica ta była statystycznie istotna.

Jak mechanizm działania denosumabu wpływa na wyniki leczenia?

Wraz ze wzrostem zachorowalności na nowotwory i dłuższym przeżyciem pacjentów z przerzutami kostnymi, choroba przerzutowa często obejmuje kręgosłup. Ponieważ niestabilność spowodowana przerzutami do kręgosłupa może powodować ból, deformację i deficyt neurologiczny, często rozważa się stabilizację chirurgiczną u pacjentów z zagrażającą niestabilnością. Jednak ponieważ leczenie chirurgiczne zmian przerzutowych wiąże się z ryzykiem powikłań, a leczenie systemowe nowotworu może zostać wstrzymane podczas operacji i rekonwalescencji, kluczowe jest zminimalizowanie niepotrzebnych operacji. Denosumab może być użyteczną opcją leczenia uzupełniającego, aby zmniejszyć wskaźnik konwersji do operacji u pacjentów z zagrażającą niestabilnością, którzy początkowo byli leczeni nieoperacyjnie.

Zmiany w SINS podczas okresu obserwacji mogą wyjaśniać mechanizm redukcji wskaźnika leczenia chirurgicznego w grupie D. Co godne uwagi, wynik zmiany kostnej w grupie D znacząco zmniejszył się z 1,6 do 1,3 (p = 0,048, SMD = 0,440), sugerując transformację ze zmiany osteolitycznej na mieszaną zmianę osteoblastyczną i osteolityczną. Tymczasem wynik ustawienia w grupie N wzrósł z 0,2 do 0,4 (p = 0,033, SMD = −0,0246), a wynik zapadnięcia trzonu również znacząco wzrósł z 1,3 do 1,6 (p = 0,004, SMD = −0,330). Denosumab zmniejsza potrzebę stabilizacji chirurgicznej u pacjentów z zagrażającą niestabilnością poprzez poprawę zmian osteolitycznych i zapobieganie zapadnięciu kręgów. Liczne wcześniejsze badania wykazały podobne wyniki, w których denosumab zmniejszał częstość występowania SRE i opóźniał wystąpienie pierwszego zdarzenia SRE u pacjentów z przerzutami kostnymi.

Oprócz efektu antyosteoklastycznego, dodatkowym efektem klinicznym denosumabu dla pacjentów z przerzutami do kręgosłupa jest kontrolowanie bólu wynikającego ze zmian przerzutowych. W naszym badaniu wynik bólu wykazał znaczące redukcje w obu grupach po różnych leczeniach systemowych i lokalnych zmian przerzutowych, takich jak chemioterapia i radioterapia. Chociaż obie grupy wykazały statystycznie istotne poprawy wyniku bólu, grupa D wykazała bardziej wyraźny spadek. Wcześniejsze badania w literaturze wykazały kliniczną skuteczność denosumabu w kontrolowaniu bólu u pacjentów z przerzutami kostnymi. Nasza analiza również pokazuje podobne wyniki, wskazując na efekt denosumabu u pacjentów doświadczających bólu z powodu przerzutów kostnych.

Jednostka Hounsfielda (HU) jest miarą stosowaną do oceny gęstości mineralnej kości na podstawie tomografii komputerowej (CT) i została zalecana do ilościowej oceny odpowiedzi na leczenie w przerzutowej chorobie kości. Zmiana HU w dotkniętych obszarach po leczeniu reprezentuje zmiany komórkowe i jest obiecującym markerem odpowiedzi na leczenie. Wcześniejsze badania wykazały, że pomiary HU nie tylko służą jako podejście do oceny odpowiedzi na leczenie, ale także przewidują ogólne przeżycie w przerzutach nowotworowych. W naszym badaniu grupa D wykazała bardziej korzystną zmianę wartości HU niż grupa N. Próbowaliśmy również określić ilościowe wartości HU statystycznie związane z wynikami klinicznymi, takimi jak wskaźnik konwersji do operacji lub zmiany w SINS. Jednak ze względu na małą wielkość próby, wartość graniczna delta HU nie mogła zostać wykazana. Wraz ze wzrostem liczby pacjentów z przerzutami do kręgosłupa leczonych denosumabem, dalsze badania będą uzasadnione.

Chociaż radioterapia jest główną opcją leczenia objawowych przerzutów do kręgosłupa, złamanie kompresyjne kręgu (VCF) po radioterapii jest istotnym problemem u pacjentów z przerzutami do kręgosłupa. VCF po radioterapii może prowadzić do konieczności stabilizacji chirurgicznej, szczególnie u pacjentów ze zmianami osteolitycznymi i zagrażającą niestabilnością. Dla takich pacjentów z wysokim ryzykiem VCF często rozważa się profilaktyczną stabilizację chirurgiczną przed poddaniem się radioterapii, szczególnie gdy planowana jest radiochirurgia stereotaktyczna (SRS). Jako alternatywa dla profilaktycznej stabilizacji chirurgicznej, można rozważyć denosumab, aby zminimalizować występowanie VCF po radioterapii. Przyszłe badania powinny zbadać profilaktyczny efekt denosumabu na VCF po radioterapii.

Jakie ograniczenia ma badanie i czy denosumab to realna opcja leczenia?

To badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, jako badanie jednoośrodkowe, obecna kohorta ma stosunkowo małą wielkość próby i heterogeniczne nowotwory pierwotne. Dlatego przeprowadziliśmy analizę propensity score, aby uwzględnić czynniki, które mogłyby wpływać na wyniki leczenia. Chociaż wiek, płeć i pierwotny nowotwór zostały uwzględnione jako zmienne, ograniczona liczba pacjentów, szczególnie w grupie D, ograniczyła włączenie dodatkowych zmiennych do analizy. Po drugie, ponieważ denosumab jest stosunkowo nowym osiągnięciem, grupa D składa się głównie z pacjentów z późniejszej fazy z krótszym okresem obserwacji. Po trzecie, ze względu na retrospektywny charakter, protokół leczenia denosumabem nie był znormalizowany i ściśle kontrolowany. Dobrze zaprojektowane badania prospektywne są wymagane, aby dalej wyjaśnić kliniczny i radiologiczny efekt denosumabu u pacjentów z zagrażającą niestabilnością z powodu przerzutów do kręgosłupa. Jednak jest to pierwsze badanie badające kliniczny wpływ denosumabu u pacjentów z pośrednim SINS.

W tym badaniu denosumab obniżył wskaźnik konwersji do operacji u pacjentów z zagrażającą niestabilnością (pośredni SINS) z powodu przerzutów do kręgosłupa. Pacjenci, którzy otrzymali leczenie denosumabem, wykazali znaczące poprawy w całkowitym wyniku SINS, wyniku bólu i zmiany kostnej oraz jednostce Hounsfielda. Denosumab jest realną opcją leczenia dla pacjentów z zagrażającą niestabilnością z powodu przerzutów do kręgosłupa.

Podsumowanie

Badanie koncentruje się na ocenie skuteczności denosumabu w leczeniu przerzutów do kręgosłupa u pacjentów z pośrednim wynikiem SINS (7-12 punktów). Przeprowadzona analiza retrospektywna objęła 286 pacjentów, z których 41 otrzymało denosumab. Po zastosowaniu metody propensity score matching wykazano, że pacjenci leczeni denosumabem mieli niższy wskaźnik konwersji do operacji (8,3%) w porównaniu z grupą kontrolną (16,6%). Zaobserwowano również znaczącą poprawę w całkowitym wyniku SINS, zmniejszenie bólu oraz pozytywne zmiany w strukturze kostnej u pacjentów przyjmujących denosumab. Badanie potwierdziło, że lek może być skuteczną opcją terapeutyczną dla pacjentów z zagrażającą niestabilnością kręgosłupa spowodowaną przerzutami, choć wymaga dalszych badań prospektywnych dla pełnego potwierdzenia jego efektywności.