Denosumab w raku płuca: ile cykli poprawia przeżycie przy przerzutach?

Czy denosumab może poprawić rokowanie w raku płuca z przerzutami do kości?

Rak płuca pozostaje jedną z głównych przyczyn zgonów nowotworowych na świecie, odpowiadając za ponad 25% wszystkich przypadków śmiertelnych związanych z chorobami nowotworowymi. Przerzuty do kości występują u około 35–60% pacjentów z rakiem płuca, prowadząc do zdarzeń kostnych (SRE – skeletal-related events), bólu i pogorszenia jakości życia. Konwencjonalne leczenie opiera się na bisfosfonianach, takich jak kwas zoledronowy, które jednak wiążą się z ryzykiem nefrotoksyczności i osteonekrozy szczęki (ONJ).

Denosumab, monoklonalne przeciwciało przeciwko RANKL, stanowi alternatywę – hamuje aktywację osteoklastów i zmniejsza resorpcję kości. Dotychczasowe badania sugerowały, że może on wydłużać czas przeżycia u chorych z rakiem płuca i przerzutami do kości w porównaniu z kwasem zoledronowym, jednak brakuje jednoznacznych dowodów dotyczących czynników wpływających na poprawę przeżycia, w tym roli przestrzegania zaleceń terapeutycznych. Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone na Tajwanie miało na celu ocenę, czy stosowanie denosumabu wiąże się z poprawą przeżycia całkowitego (OS) u pacjentów z rakiem płuca i przerzutami do kości, a także identyfikację innych czynników wpływających na rokowanie.

Jak zaprojektowano badanie i kogo objęto obserwacją?

Badanie retrospektywne kohortowe objęło 622 pacjentów ze stadium IV raka płuca leczonych w ośrodku medycznym na Tajwanie w latach 2018–2022. Kryteria włączenia obejmowały wiek ≥18 lat, potwierdzone stadium IV raka płuca (według klasyfikacji AJCC ósmej edycji) oraz obecność przerzutów do kości potwierdzoną w badaniach obrazowych (TK, scyntygrafia kości, PET). Wykluczono pacjentów, którzy mieli zdarzenia kostne w momencie diagnozy, posiadali niekompletną dokumentację medyczną lub byli obserwowani krócej niż 6 miesięcy (z wyjątkiem zgonów w tym okresie).

Pacjentów podzielono na trzy grupy: (1) stadium IV raka płuca bez przerzutów do kości (n=320), (2) przerzuty do kości bez leczenia denosumabem (n=212) oraz (3) przerzuty do kości z leczeniem denosumabem (n=90). Zebrano dane dotyczące wieku, płci, statusu palenia tytoniu, wydolności według skali ECOG, histologii raka płuca, statusu mutacji EGFR (delecja eksonu 19, L858R lub inne mutacje) oraz stosowanych terapii (chemioterapia, immunoterapia, TKI). Rejestrowano przeżycie całkowite oraz występowanie zdarzeń kostnych (złamania patologiczne, ucisk rdzenia kręgowego, interwencje chirurgiczne lub radioterapia z powodu powikłań kostnych).

Dokumentowano również liczbę cykli leczenia denosumabem, jego kontynuację (persistence) i zgodność z zaleceniami (compliance). Kontynuację zdefiniowano jako podawanie denosumabu w odstępach ≤35 dni przez rok, a zgodność jako otrzymanie ≥12 dawek rocznie. Ze względu na to, że mediana liczby dawek denosumabu w badanej grupie wynosiła 5, pacjentów otrzymujących więcej niż 5 dawek uznano za charakteryzujących się „dobrą zgodnością” (próg ≥4 dawek jest powszechnie uznawany za skuteczny w leczeniu przerzutów do kości).

Jakie wyniki przyniosło leczenie denosumabem?

Analiza krzywych przeżycia Kaplana-Meiera wykazała istotne różnice w czasie przeżycia całkowitego (OS) między trzema grupami. Pacjenci z przerzutami do kości leczeni denosumabem osiągnęli lepsze wyniki przeżycia niż ci nieleczeni tym lekiem (HR=0,61, p<0,001). Mediana OS wyniosła 455 dni w grupie leczonej denosumabem, 172 dni w grupie nieleczonej oraz 234 dni w grupie bez przerzutów do kości. Szczególnie korzystne efekty zaobserwowano u pacjentów otrzymujących ≥5 cykli denosumabu – ich przeżycie było istotnie dłuższe niż u chorych z mniejszą liczbą cykli (HR=0,31, p<0,001).

Stosowanie inhibitorów kinaz tyrozynowych (TKI) również wiązało się z poprawą przeżycia całkowitego w porównaniu z brakiem ich stosowania. Wszystkie badane TKI – afatinib (HR=0,47, p<0,001), erlotinib/gefitinib (HR=0,40, p<0,001), osimertinib (HR=0,18, p<0,001) oraz inne TKI (HR=0,23, p<0,001) – wykazały istotną redukcję ryzyka zgonu. Mediana OS była najdłuższa w grupie osymertynibu (nie osiągnięto mediany), 530 dni dla erlotynibu/gefitynibu oraz 425 dni dla afatynibu.

Warto podkreślić, że 42% pacjentów leczonych denosumabem wymagało interwencji chirurgicznych lub radioterapii z powodu powikłań kostnych, w porównaniu z 21% w grupie nieleczonej (p<0,001). Może to sugerować, że pacjenci leczeni denosumabem byli bardziej zaawansowani klinicznie lub dłużej żyli, co zwiększało narażenie na zdarzenia kostne.

Które czynniki niezależnie wpływają na przeżycie?

Analiza wieloczynnikowa modelem regresji Coxa pozwoliła zidentyfikować niezależne czynniki wpływające na przeżycie całkowite u pacjentów z rakiem płuca i przerzutami do kości. Pacjenci leczeni denosumabem mieli istotnie niższe ryzyko zgonu (aHR=0,67, p=0,010) w porównaniu z nieleczonymi, niezależnie od innych czynników rokowniczych.

Inne istotne czynniki związane z lepszym rokowaniem obejmowały stosowanie TKI – afatynibu (aHR=0,24, p=0,004), erlotynibu/gefitynibu (aHR=0,16, p<0,001) oraz osymertynibu (aHR=0,05, p<0,001). Również chemioterapia (aHR=0,32, p<0,001) i immunoterapia (aHR=0,32, p<0,001) były niezależnie związane z poprawą przeżycia. Z kolei wyższy wynik w skali ECOG (2–4 vs 0–1) był niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu (aHR=2,17, p<0,001), podobnie jak obecność innych przerzutów poza kośćmi (aHR=1,44, p=0,008).

W analizie obejmującej wyłącznie pacjentów leczonych denosumabem, otrzymanie ≥5 cykli denosumabu wiązało się z istotnie niższym ryzykiem zgonu (aHR=0,19, p<0,001), co sugeruje zależność efektu terapeutycznego od liczby podanych dawek. Obecność przerzutów poza kośćmi zwiększała ryzyko zgonu w tej podgrupie (aHR=2,87, p=0,001).

Czy przestrzeganie zaleceń terapeutycznych ma znaczenie?

Przestrzeganie zaleceń terapeutycznych (compliance) i kontynuacja leczenia (persistence) są kluczowymi elementami skutecznej terapii denosumabem. W badaniu tylko 33% pacjentów spełniło kryteria pełnej zgodności (≥12 dawek rocznie), a 56% kontynuowało leczenie zgodnie z definicją (odstępy ≤35 dni przez rok). Jednak nie wykazano istotnych różnic w przeżyciu przy użyciu tych tradycyjnych definicji zgodności i kontynuacji (compliance HR=1,12, p=0,6; persistence HR=1,07, p=0,8).

Natomiast liczba otrzymanych cykli denosumabu okazała się istotnym czynnikiem rokowniczym. Pacjenci, którzy otrzymali ≥5 cykli, mieli znacząco lepsze przeżycie niż ci z mniejszą liczbą dawek. Może to sugerować, że bezwzględna liczba dawek ma większe znaczenie niż formalne definicje zgodności oparte na regularności podawania. Długotrwałe stosowanie denosumabu wiąże się z ciągłą supresją markerów obrotu kostnego i zmniejszonym ryzykiem zdarzeń kostnych, choć budzi obawy dotyczące działań niepożądanych, takich jak osteonekroza szczęki (ONJ) i hipokalcemia.

Interesujące jest to, że w badanej grupie nie odnotowano żadnego przypadku ONJ, prawdopodobnie ze względu na krótki czas leczenia i rygorystyczne przestrzeganie protokołu, który wymagał oceny stomatologicznej przed rozpoczęciem terapii oraz regularnej kontroli higieny jamy ustnej. Dane te podkreślają, że przy odpowiedniej profilaktyce ryzyko ONJ może być zminimalizowane.

Jak terapie systemowe wpływają na efekty leczenia denosumabem?

Połączenie denosumabu z terapiami systemowymi – inhibitorami kinaz tyrozynowych (TKI), chemioterapią i immunoterapią – wydaje się kluczowe dla poprawy rokowania u pacjentów z rakiem płuca i przerzutami do kości. Inhibitory EGFR, takie jak osimertinib, erlotinib, gefitinib i afatinib, były związane z istotnie dłuższym przeżyciem całkowitym. Osimertinib wykazał najlepsze wyniki – mediana OS nie została osiągnięta, co potwierdza jego przewagę nad TKI pierwszej i drugiej generacji w populacji z mutacjami EGFR.

Chemioterapia również okazała się niezależnym czynnikiem poprawy przeżycia w analizie wieloczynnikowej (aHR=0,32, p<0,001), co wskazuje na jej istotną rolę w redukcji masy guza i łagodzeniu objawów kostnych. Immunoterapia, mimo że stosowana u niewielkiej liczby pacjentów (5,6%), również wiązała się z poprawą OS (aHR=0,32, p<0,001). Retrospektywne dane sugerują, że łączenie denosumabu z immunoterapią jest bezpieczne i może poprawiać wskaźniki odpowiedzi, przeżycie wolne od progresji (PFS) oraz wyniki związane ze zdarzeniami kostnymi, choć wyniki te nie zawsze osiągają istotność statystyczną.

Interesujące jest to, że w podgrupie pacjentów leczonych denosumabem stosowanie TKI nie miało istotnego wpływu na przeżycie w analizie wieloczynnikowej. Może to sugerować, że korzyść z denosumabu jest niezależna od terapii TKI lub odzwierciedlać stosunkowo małą liczebność próby, która ograniczała wykrycie różnic. Niemniej jednak wyniki te podkreślają, że denosumab może być skuteczny niezależnie od zastosowanej terapii systemowej, co ma istotne znaczenie kliniczne.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Retrospektywny charakter badania i jego jednoośrodkowy design ograniczają możliwość uogólnienia wyników. Ponadto w badaniach obserwacyjnych nie można ustalić związku przyczynowo-skutkowego. Kluczowym problemem jest ryzyko błędów systematycznych związanych z przeżyciem (survival bias), w tym błąd nieśmiertelnego czasu (immortal-time bias) i błąd przeżycia (survivorship bias). Jest to szczególnie istotne w kontekście kategorii „≥5 cykli” – pacjenci musieli przeżyć wystarczająco długo, aby otrzymać tyle dawek (około 112 dni przy podawaniu co 4 tygodnie).

Jednak mediana OS w badaniu przewyższała ten 112-dniowy okres zarówno w grupie leczonej denosumabem (455 dni), jak i nieleczonej (172 dni), co oznacza, że co najmniej połowa pacjentów w każdej grupie przeżyła dłużej niż czas potrzebny do otrzymania pięciu dawek. To zmniejsza, choć nie eliminuje całkowicie, wpływ tego błędu. Autorzy interpretują „≥5 cykli” jako marker utrzymanej ekspozycji na lek we wczesnym okresie obserwacji, ale uznają, że bardziej zaawansowane metody analizy (np. time-varying covariates, landmark analysis) mogłyby lepiej kontrolować pozostałe błędy.

Kolejnym ograniczeniem jest confounding by indication – pacjenci otrzymujący denosumab mogli różnić się od nieleczonych pod względem czynników rokowniczych. Aby zminimalizować to ryzyko, przeprowadzono analizę wieloczynnikową z uwzględnieniem kluczowych czynników rokowniczych. Ponadto denosumab był podawany jako część rutynowej opieki, bez ograniczeń związanych ze statusem ECOG czy innymi cechami wyjściowymi. Na Tajwanie pacjenci z rakiem płuca i przerzutami do kości są zasadniczo kwalifikowani do leczenia denosumabem ze względu na jego korzystny profil działań niepożądanych. Mimo tych dostosowań, nie można całkowicie wykluczyć resztkowego konfundowania.

Dodatkowo badanie nie analizowało przyczyn braku zgodności z leczeniem (non-compliance) ani przerw w terapii (non-persistence), co mogłoby dostarczyć cennych informacji na temat interwencji ukierunkowanych na poprawę przestrzegania zaleceń. Brak prospektywnej walidacji i wieloośrodkowego charakteru badania również ogranicza jego wartość dowodową.

Co to badanie zmienia w podejściu do leczenia pacjentów z rakiem płuca i przerzutami do kości?

Badanie potwierdza, że denosumab w połączeniu z terapiami systemowymi – inhibitorami kinaz tyrozynowych (TKI), chemioterapią lub immunoterapią – wiąże się z poprawą przeżycia całkowitego u pacjentów z rakiem płuca i przerzutami do kości. Kluczowe znaczenie ma przestrzeganie zaleceń terapeutycznych, a szczególnie otrzymanie co najmniej pięciu cykli denosumabu, co było związane z istotnie lepszym rokowaniem (HR=0,31, p<0,001). Mediana przeżycia całkowitego w grupie leczonej denosumabem wyniosła 455 dni, w porównaniu z 172 dniami w grupie nieleczonej.

Wyniki te podkreślają, że klinicyści powinni zachęcać pacjentów z rakiem płuca i przerzutami do kości do regularnego przyjmowania denosumabu oraz kontynuacji terapii systemowych w celu poprawy przeżycia. Długotrwałe stosowanie denosumabu wydaje się bezpieczne, szczególnie przy przestrzeganiu protokołów profilaktyki osteonekrozy szczęki, takich jak ocena stomatologiczna przed rozpoczęciem leczenia i regularna kontrola higieny jamy ustnej. Przyszłe prospektywne, wieloośrodkowe badania są niezbędne do potwierdzenia tych wyników, oceny długoterminowych efektów denosumabu w różnych populacjach oraz określenia optymalnego czasu trwania i strategii kombinacji terapeutycznych.