Denosumab w walce z osteolizą – wyniki badań klinicznych

Czy Denosumab zmienia grę w zapobieganiu osteolizie?

Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne kontrolowane placebo przeprowadzone w Danderyd University Hospital we współpracy z Karolinska Institutet oceniło skuteczność Denosumabu w redukcji osteolizy wokół niecementowanych endoprotez stawu biodrowego. Badanie, prowadzone w latach 2015-2021, miało na celu weryfikację hipotezy, że Denosumab może skutecznie hamować postęp osteolizy okołoprotetycznej – jednej z głównych przyczyn aseptycznego obluzowania implantów.

Endoprotezoplastyka stawu biodrowego (THA) jest jedną z najbardziej opłacalnych i poprawiających jakość życia procedur ortopedycznych, wykonywanych u ponad 2 milionów pacjentów rocznie na całym świecie. Pomimo generalnie dobrych wyników, ponad 100 000 pacjentów każdego roku wymaga kosztownych i ryzykownych operacji rewizyjnych z powodu aseptycznego obluzowania spowodowanego osteolizą. Ta komórkowo-mediowana odpowiedź zapalna na cząstki zużycia protezy stanowi jeden z głównych czynników ograniczających trwałość endoprotez. Ryzyko niepowodzenia jest najwyższe u młodszych mężczyzn, u których prawdopodobieństwo rewizji w ciągu 10 lat wynosi 30%. Pomimo ciągłych zmian w technice chirurgicznej i projektowaniu implantów, odsetek rewizji THA nie zmniejszył się z czasem i wynosi obecnie około 10% w Szwecji i 17% w USA.

Jak precyzyjnie mierzyć zmiany osteolityczne?

Osteolityczne zmiany wokół dobrze umocowanych implantów ortopedycznych są wyjątkowo trudne do wykrycia i występują u 10-70% pacjentów 7-14 lat po operacji. Są one prawie zawsze bezobjawowe i mogą być wykrywane z odpowiednią czułością i swoistością jedynie za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI). Zmiany te występują zazwyczaj po upływie 5 lat od operacji i, gdy są rozległe, podważają kostne umocowanie implantu, prowadząc do obluzowania sztucznego stawu.

W badaniu wzięło udział 12 pacjentów w wieku 40-85 lat, u których wykonano pierwotną THA z powodu choroby zwyrodnieniowej lub dysplazji stawu biodrowego co najmniej 7 lat przed włączeniem do badania, z obecnością zmiany osteolitycznej o objętości 4-40 cm³ wokół niecementowanego komponentu panewkowego z wkładką polietylenową. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej Denosumab 60 mg (podskórnie co 6 miesięcy przez 30 miesięcy) lub placebo. Wszyscy uczestnicy otrzymywali suplementację wapnia i witaminy D (500 mg + 400 IE) dwa razy dziennie przez 3 lata.

Głównym punktem końcowym była zmiana objętości zmiany osteolitycznej w ciągu 3 lat, mierzona za pomocą trójwymiarowej tomografii komputerowej (3D-CT). Punkty końcowe wtórne obejmowały zmianę objętości zmiany osteolitycznej w ciągu 2 lat oraz kliniczne skale oceny. Do oceny funkcjonalnego stanu biodra i aktywności fizycznej wykorzystano skalę Harris Hip Score (HHS), a jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano za pomocą kwestionariusza EQ-5D (EuroQoL).

Do wykrywania i pomiaru objętości osteolizy wykorzystano wysokorozdzielczą tomografię 3D-CT według metodologii Howie i wsp. Badanie powtarzano po 2 i 3 latach. Osteolizę zdefiniowano jako odgraniczoną nieliniową zmianę osteolityczną >3 mm. Pomiary były wykonywane przez technika niezaangażowanego w badanie i zaślepionego względem przydziału do grup, przeszkolonego w analizie ilościowej CT. Wykazano, że 3D-CT ma 80% czułość i 100% swoistość w wykrywaniu zmian osteolitycznych wokół niecementowanych komponentów panewkowych.

W kalkulacji wielkości próby założono, że objętość zmian osteolitycznych zwiększy się o 9 cm³ w grupie placebo i o 4,5 cm³ w grupie Denosumabu (50% redukcja) w ciągu 3 lat, z odchyleniem standardowym 8 cm³ w obu grupach. Przy poziomie istotności 0,05 i mocy 80%, wymagano 50 pacjentów w każdej grupie. Badacze planowali włączyć 55 pacjentów w każdej grupie, uwzględniając możliwość utraty z obserwacji.

Czy wyniki kliniczne potwierdzają skuteczność Denosumabu?

Spośród 32 przebadanych pacjentów, tylko 12 spełniło kryteria włączenia, a po utracie jednego pacjenta z każdej grupy, analizie poddano po 5 uczestników w obu grupach. Charakterystyka wyjściowa była podobna między grupami. Średnia zmiana objętości osteolizy wyniosła 1,53 cm³ (CI -0,51 do 3,56) w grupie Denosumabu i 0,49 cm³ (CI -0,22 do 1,24) w grupie placebo, jednak różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej. Nie zaobserwowano również istotnych różnic w objętości zmian osteolitycznych w obserwacji 2-letniej ani w klinicznych punktach końcowych (Harris Hip Score i EQ-5D) po 2 i 3 latach obserwacji. W żadnej z grup nie wystąpiły zdarzenia niepożądane.

Co ciekawe, wbrew oczekiwaniom, badanie wykazało większą (choć nieistotną statystycznie) progresję objętości osteolizy w grupie leczonej Denosumabem. Obserwacja ta wymaga dalszej weryfikacji, gdyż może sugerować, że Denosumab mógłby potencjalnie wykazywać efekt indukcyjny na osteolizę w tym konkretnym kontekście klinicznym, co stoi w sprzeczności z jego uznanym mechanizmem działania polegającym na hamowaniu aktywności osteoklastów poprzez blokadę RANKL.

Podatność na rozwój osteolizy wykazuje zmienność międzyosobniczą. Warto zauważyć, że bisfosfoniany okazały się skuteczne w zmniejszaniu atrofii kości spowodowanej nieużywaniem (tzw. “stress-shielding”) wokół implantów ortopedycznych, ale nie były skuteczne w zapobieganiu postępowi zmian osteolitycznych. Inhibitory katepsyny K są opracowywane do leczenia osteoporozy i ostatnio wykazano, że zmniejszają ryzyko złamań u pacjentów z osteoporozą. Niedawno stwierdzono, że Denosumab jest skuteczny w zapobieganiu złamaniom związanym z osteoporozą u kobiet po menopauzie poprzez blokowanie RANKL, a tym samym hamowanie rozwoju i aktywności osteoklastów. W niedawno opublikowanym modelu zwierzęcym obluzowania protezy stwierdzono, że ukierunkowanie rekrutacji osteoklastów poprzez inhibicję RANKL jest skuteczne w ukierunkowaniu na osteoklasty.

Jakie wyzwania stoją przed przyszłymi badaniami klinicznymi?

Niestety, badanie nie osiągnęło zakładanej mocy statystycznej z powodu rygorystycznych kryteriów włączenia i mniejszej niż planowano liczby uczestników. Mimo to, stanowi ono pierwszy kliniczny krok w badaniu potencjalnej roli Denosumabu w leczeniu osteolizy okołoprotetycznej. Badacze podkreślają, że przyszłe badania powinny uwzględnić szersze kryteria włączenia i prawdopodobnie zastosować podejście wieloośrodkowe w celu zwiększenia rekrutacji.

Główne ograniczenia badania obejmują małą liczebność próby (12 uczestników), co zmniejsza moc statystyczną i ogranicza możliwość generalizacji wyników. Trzyletni okres obserwacji może nie uchwycić długoterminowych efektów, takich jak progresja do operacji rewizyjnej. Dodatkowo, zastosowanie 3D-CT, choć charakteryzujące się wysoką specyficznością, może mieć ograniczoną dokładność w wykrywaniu niewielkich zmian objętości zmian osteolitycznych. Badacze sugerują, że przyszłe badania mogłyby wykorzystać alternatywne metody obrazowania lub biomarkery progresji osteolizy.

Pomimo ograniczeń, badanie to wnosi wartościowe wstępne dane, które mogą pomóc w projektowaniu przyszłych badań klinicznych. Biorąc pod uwagę ugruntowany mechanizm działania Denosumabu polegający na hamowaniu aktywności osteoklastów poprzez supresję RANKL, dalsze badania nad jego zastosowaniem w leczeniu osteolizy okołoprotetycznej wydają się naukowo uzasadnione, szczególnie w kontekście obciążenia klinicznego i ryzyka związanego z rewizyjną endoprotezoplastyką stawu biodrowego.

Podsumowanie

Badanie kliniczne przeprowadzone w latach 2015-2021 miało na celu ocenę skuteczności Denosumabu w redukcji osteolizy wokół niecementowanych endoprotez stawu biodrowego. W badaniu wzięło udział 12 pacjentów w wieku 40-85 lat, którzy otrzymywali Denosumab 60 mg lub placebo. Głównym punktem końcowym była zmiana objętości zmiany osteolitycznej w ciągu 3 lat, mierzona za pomocą tomografii 3D-CT. Wbrew oczekiwaniom, średnia zmiana objętości osteolizy była większa w grupie Denosumabu (1,53 cm³) niż placebo (0,49 cm³), choć różnica nie była istotna statystycznie. Badanie, mimo ograniczeń związanych z małą liczebnością próby, stanowi pierwszy krok w kierunku zrozumienia roli Denosumabu w leczeniu osteolizy okołoprotetycznej i wskazuje na potrzebę dalszych, bardziej rozbudowanych badań klinicznych.