Kwas zoledronowy po denosumabie: jak uniknąć efektu odbicia?

Czym jest osteoporoza i jakie są jej zagrożenia?

Osteoporoza stanowi istotny problem zdrowotny, którego częstość występowania stale rośnie wraz ze starzeniem się populacji, wydłużeniem oczekiwanej długości życia oraz rozpowszechnieniem niezdrowych nawyków żywieniowych i siedzącego trybu życia. Jest to przewlekła choroba układu kostnego charakteryzująca się zaburzeniami metabolizmu kości, której przebieg często pozostaje bezobjawowy do momentu wystąpienia złamań. Osteoporoza definiowana jest przez Światową Organizację Zdrowia jako stan, w którym gęstość mineralna kości jest o co najmniej 2,5 odchylenia standardowego niższa od średniej wartości dla młodych, zdrowych dorosłych (T-score ≤ -2,5). Spadek gęstości mineralnej kości znacząco zwiększa ryzyko złamań osteoporotycznych, zarówno kręgowych, jak i pozakręgowych, co wiąże się z podwyższoną chorobowością, śmiertelnością, zwiększonym wykorzystaniem opieki zdrowotnej oraz pogorszeniem jakości życia.

Jakie strategie terapeutyczne oferuje denosumab?

W ostatnich latach obserwujemy znaczący postęp w farmakoterapii osteoporozy. Wśród dostępnych opcji leczniczych szczególne miejsce zajmuje denosumab (Dmab) – w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko ligandowi RANKL, kluczowemu regulatorowi przebudowy kostnej. Jako silny lek antyresorpcyjny, Dmab podawany jest w formie iniekcji podskórnych co sześć miesięcy. Mechanizm jego działania polega na odwracalnym hamowaniu powstawania, aktywności i przeżycia osteoklastów, co prowadzi do znacznego ograniczenia resorpcji kostnej. Liczne badania kliniczne potwierdziły, że Dmab istotnie zwiększa gęstość mineralną kości (BMD) u kobiet po menopauzie z osteoporozą, hamuje podwyższony obrót kostny oraz zmniejsza ryzyko złamań. Długoterminowe dane z obserwacji wskazują, że Dmab skutecznie obniża częstość występowania nowych złamań kręgowych, pozakręgowych oraz złamań biodra przez okres do 10 lat stosowania.

W przeciwieństwie do bisfosfonianów (BPs), Dmab nie wiąże się z macierzą kostną, a jego działanie jest odwracalne. Po zakończeniu terapii Dmab, markery obrotu kostnego (BTMs) gwałtownie wzrastają, przekraczając wartości wyjściowe w ciągu 9 miesięcy od ostatniej iniekcji i pozostając podwyższone przez około 2 lata, zanim stopniowo powrócą do wartości wyjściowych około miesiąca 30. Równolegle do tego procesu, gęstość mineralna kości uzyskana podczas leczenia stopniowo zmniejsza się po jego zaprzestaniu, zwykle powracając do wartości sprzed leczenia w ciągu 12-24 miesięcy. Zjawisko to, powszechnie określane jako “efekt odbicia”, wynika prawdopodobnie ze zwiększonej osteoklastogenezy, która napędza obrót kostny powyżej poziomów wyjściowych. W fazie przyspieszonego obrotu kostnego ryzyko “złamań kręgowych związanych z odbiciem obrotu kostnego” znacząco wzrasta, osiągając około 7%. Badania wykazały, że wśród pacjentów, którzy przerwali leczenie Dmab, 60,7% przypadków złamań kręgowych dotyczyło złamań mnogich, w porównaniu do zaledwie 38,7% w grupie, która przerwała przyjmowanie placebo.

W odpowiedzi na te obawy, wytyczne kliniczne opublikowane w 2017 roku wyjaśniły, że koncepcja “wakacji lekowych” ma zastosowanie jedynie do kwasu zoledronowego (ZOL), a nie do Dmab, dla którego konieczna jest terapia sekwencyjna. Aby zmniejszyć ryzyko związane z efektem odbicia, zaleca się rozpoczęcie terapii bisfosfonianami w ciągu 6-9 miesięcy od ostatniej iniekcji Dmab, przy czym dożylny ZOL jest najlepiej przebadaną opcją. Jako bisfosfonian, ZOL również hamuje resorpcję kostną, jednak w przeciwieństwie do Dmab, jego efekty mogą utrzymywać się przez lata po zakończeniu leczenia, co czyni go idealnym kandydatem do terapii sekwencyjnej po zakończeniu leczenia Dmab.

Czy sekwencyjne leczenie zoledronianem utrzymuje efekty terapii?

Obecnie doniesienia na temat skuteczności ZOL w utrzymaniu przyrostów BMD uzyskanych podczas terapii Dmab pozostają niejednoznaczne. Niektóre badania wskazują, że większość pacjentów utrzymuje stabilne BMD rok po leczeniu, podczas gdy inne sugerują jedynie częściowe zachowanie przyrostu BMD. Zróżnicowanie wyników prawdopodobnie zależy od dwóch głównych czynników klinicznych: momentu infuzji ZOL oraz długości wcześniejszego stosowania Dmab. Mimo aktualnej wiedzy, optymalny schemat podawania ZOL po zakończeniu terapii Dmab, uwzględniający czas, częstotliwość i czas trwania, pozostaje przedmiotem badań.

Analiza dostępnych badań dotyczących wpływu sekwencyjnego leczenia ZOL na BMD wykazała, że może ono częściowo zachować przyrost BMD uzyskany podczas terapii Dmab. W badaniu przeprowadzonym przez Everts-Graber i współpracowników, 120 kobiet po menopauzie z osteoporozą otrzymało dawkę 5 mg ZOL 6 miesięcy po ostatniej iniekcji Dmab. Wyniki pokazały, że BMD zmniejszyło się o 3,3% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (po wcześniejszym wzroście o 6,4% od wartości wyjściowej), o 2,2% w całkowitym biodrze (po wzroście o 2,4%) i o 1,5% w szyjce kości udowej (po wzroście o 2,0%). Pomimo tych redukcji, zachowane zostało ponad 66% przyrostu BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, 49% w całkowitym biodrze i 57% w szyjce kości udowej, co wskazuje, że ponad połowa poprawy została utrzymana w większości lokalizacji.

Podobne wyniki przedstawił Horne i współpracownicy, którzy stwierdzili, że dożylne podanie ZOL po zakończeniu terapii Dmab pozwoliło zachować 73% korzyści dotyczących BMD kręgosłupa oraz 87% korzyści dotyczących całkowitego biodra uzyskanych podczas wcześniejszego stosowania Dmab. Dla porównania, pacjenci, którzy nie otrzymali leczenia sekwencyjnego, zachowali jedynie 22% i 8% przyrostu BMD, odpowiednio dla kręgosłupa i biodra. Co istotne, badanie Everts-Graber wykazało, że pacjenci otrzymujący sekwencyjne leczenie ZOL po odstawieniu Dmab mieli znacząco wyższe BMD we wszystkich mierzonych miejscach w porównaniu z osobami, które nie otrzymały kolejnej terapii.

Jak wpływają sekwencyjne leczenie ZOL na markery obrotu kostnego?

Wpływ sekwencyjnego leczenia ZOL na markery obrotu kostnego (BTMs) również jest istotny. Po przerwaniu terapii Dmab bez leczenia następczego, zarówno C-końcowy telopeptyd kolagenu typu I (CTX), jak i N-końcowy propeptyd prokolagenu typu I (PINP) przekraczają poziomy sprzed leczenia w ciągu 3-6 miesięcy, ze średnimi szczytowymi wzrostami odpowiednio o 63% i 47% w stosunku do wartości wyjściowych. Badania wykazały, że gdy podaje się 5 mg ZOL 6 miesięcy po ostatniej iniekcji Dmab, stężenia CTX i PINP w surowicy rosną, ale pozostają poniżej górnej granicy zakresu dla kobiet po menopauzie.

W badaniu Anastasilakis i współpracowników, BTMs w grupie ZOL nieznacznie wzrosły w pierwszym roku, a następnie ustabilizowały się. Po 24 miesiącach tylko 7,4% pacjentów miało poziomy PINP powyżej zakresu referencyjnego dla kobiet po menopauzie, a u żadnego pacjenta nie stwierdzono podwyższonych poziomów CTX. Dla porównania, u pacjentów, którzy kontynuowali terapię Dmab, zaobserwowano znaczący wzrost zarówno CTX, jak i PINP do miesiąca 15 (9 miesięcy po ostatniej iniekcji), z poziomami znacznie wyższymi niż w grupie ZOL.

Dodatkowo, stwierdzono zmienność poziomów BTMs związaną z czasem trwania wcześniejszej terapii Dmab. Ustalenie to jest zgodne z wynikami przedstawionymi przez Everts-Graber i współpracowników, którzy zaobserwowali, że większość pacjentów z długotrwałym stosowaniem Dmab (5 do 9 lat) doświadczyła ≥2-krotnego wzrostu poziomów CTX i/lub PINP w ciągu 3 miesięcy od pierwszej infuzji ZOL. Ci pacjenci wymagali kontynuacji leczenia ZOL (≥2 infuzje), w przeciwieństwie do osób z krótszą ekspozycją na Dmab (≤5 lat).

Jak przerwanie terapii denosumab wpływa na ryzyko złamań?

“Efekt odbicia” po zaprzestaniu stosowania Dmab wydaje się być związany ze zwiększonym ryzykiem klinicznych złamań kręgowych (VFx). Badanie kohortowe obejmujące 2594 pacjentów wykazało stopniowy wzrost ryzyka złamań odpowiadający czasowi, jaki upłynął od ostatniej iniekcji Dmab. Skumulowane ryzyko złamań wynosiło 27,3 na 1000 w ciągu 4 tygodni po przerwaniu leczenia, wzrosło do 32,2 na 1000 w tygodniach od 4 do 16 i osiągnęło 42,4 na 1000 po upływie 16 tygodni. Dowody wskazują, że ryzyko zarówno klinicznych, jak i mnogich złamań kręgowych znacząco wzrasta u pacjentów, którzy przerywają terapię Dmab bez następczej terapii bisfosfonianami.

Analizując wpływ sekwencyjnej terapii ZOL na ryzyko złamań, w dwuletnim badaniu kohortowym u trzech pacjentów rozwinęły się kliniczne złamania kręgowe, jeden w grupie ZOL (3,7%) i dwóch w grupie Dmab (6,7%). W trakcie 3-letniej obserwacji nie odnotowano żadnych istotnych pozakręgowych złamań osteoporotycznych w grupie ZOL, a tylko jeden pacjent doznał złamania kości śródstopia. Obserwację przedłużono do 5 lat i nie zaobserwowano dodatkowych klinicznych ani radiologicznych złamań kręgowych w grupie ZOL. W badaniach retrospektywnych Everts-Graber i współpracownicy stwierdzili, że częstość występowania złamań kręgowych była niższa u pacjentów, którzy otrzymali ZOL w porównaniu z tymi, którzy nie otrzymali leczenia następczego.

Retrospektywne badanie przeprowadzone przez Kadaru i współpracowników wykazało, że częstość występowania złamań kręgowych wynosiła 5,5% u pacjentów, którzy otrzymali bisfosfoniany po Dmab, co było znacznie niższe niż 21,1% obserwowane w grupie nieleczonej. Co istotne, wszystkie przypadki mnogich złamań kręgowych wystąpiły u pacjentów, którzy nie otrzymali leczenia następczego. Wynik ten jest zgodny z ustaleniami Tutaworna, Sollinga i innych badaczy, którzy nie zgłosili przypadków mnogich złamań kręgowych u pacjentów po sekwencyjnym leczeniu ZOL.

Jednak Everts-Graber i współpracownicy zaobserwowali inny wzorzec podczas analizy pacjentów według liczby wcześniejszych iniekcji Dmab. Wśród pacjentów, którzy otrzymali ZOL po przerwaniu terapii Dmab, u 9 rozwinęły się złamania kręgowe, w tym 4 przypadki obejmujące wiele kręgów. Z nich 1 pacjent miał średnioterminową ekspozycję na Dmab (5 lat), podczas gdy pozostałe 3 osoby były poddane długoterminowemu leczeniu (7,5, 8 i 8,5 roku). Ustalenia te sugerują, że czas trwania terapii Dmab może wpływać na skuteczność późniejszego leczenia i podkreślają potrzebę dalszych badań.

Jak zarządzać przerwaniem terapii denosumab?

Co istotne, nie zgłoszono przypadków martwicy kości szczęki ani atypowych złamań kości udowej wśród pacjentów, którzy otrzymali sekwencyjne leczenie ZOL. Około połowa pacjentów doświadczyła objawów przypominających przemijającą reakcję ostrej fazy, które były skutecznie łagodzone objawowym leczeniem paracetamolem.

Jedna z dominujących teorii sugeruje, że “efekt odbicia” obserwowany po przerwaniu terapii Dmab może być spowodowany reaktywacją prekursorów osteoklastów, które pozostawały uśpione podczas leczenia. Biorąc pod uwagę ten efekt odbicia, generalnie zaleca się długoterminowe stosowanie Dmab. Jednak istnieją szczególne sytuacje, w których przerwanie leczenia staje się konieczne. Obejmują one rozwój niepożądanych reakcji na lek, przypadki, gdy przedłużone leczenie podniosło już gęstość kości do poziomu, przy którym dalsze zmniejszenie ryzyka złamań jest mało prawdopodobne, lub gdy gęstość kości osiąga górną połowę zakresu osteopenii, a pacjent ma przed sobą długą oczekiwaną długość życia.

Dla pacjentów przerywających terapię Dmab, należy rozpocząć następczą terapię antyresorpcyjną w ciągu pierwszego roku, wraz z ścisłym monitorowaniem, ponieważ większość utraty masy kostnej ma tendencję do występowania w ciągu pierwszych 12 miesięcy po przerwaniu leczenia.

Jak długo efekty leczenia denosumab utrzymują się przy przejściu na ZOL?

Obecne dowody sugerują, że chociaż sekwencyjne leczenie ZOL nie może w pełni zachować przyrostów BMD osiągniętych podczas terapii Dmab, może utrzymać ponad połowę przyrostu BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, całkowitym biodrze i szyjce kości udowej. Dodatkowo, sekwencyjne leczenie ZOL wydaje się zmniejszać zakres odbicia BTMs w pewnym stopniu.

Skuteczność sekwencyjnej terapii ZOL po przerwaniu terapii Dmab może być kształtowana przez kilka czynników klinicznych. Czas trwania wcześniejszej terapii Dmab wydaje się odgrywać kluczową rolę. Makras i współpracownicy podzielili kobiety po menopauzie na dwie grupy w oparciu o liczbę wcześniejszych infuzji Dmab i podali pojedynczą infuzję ZOL 6 miesięcy po ostatniej dawce Dmab. Po roku nie zaobserwowano istotnych zmian w BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa ani BMD szyjki kości udowej w grupie ≤6 (≤6 iniekcji denosumabu). W przeciwieństwie do tego, grupa >6 (>6 iniekcji) wykazała znaczne zmniejszenie zarówno BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa, jak i BMD szyjki kości udowej. Wyniki te sugerują, że czas trwania terapii Dmab ma znaczący wpływ na skuteczność późniejszego leczenia ZOL w utrzymaniu BMD.

Everts-Graber i współpracownicy zastosowali bardziej szczegółowe grupowanie w oparciu o liczbę iniekcji Dmab: grupa “krótkoterminowa” (5±2 iniekcje), grupa “średnioterminowa” (10±2) i grupa “długoterminowa” (15±2). Ich ustalenia wykazały, że po przerwaniu terapii Dmab i sekwencyjnym leczeniu ZOL, zmiany BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, całkowitym biodrze i szyjce kości udowej różniły się znacząco między grupami krótkoterminową a średnioterminową, z większą utratą masy kostnej obserwowaną w grupie średnioterminowej. Jednak nie stwierdzono istotnej różnicy w utracie masy kostnej między grupami średnio- i długoterminową. Autorzy zaproponowali, że po 4-6 latach terapii Dmab, utrata masy kostnej związana z efektem odbicia może osiągnąć plateau, niezależnie od tego, jak często podawany jest później ZOL.

Ponadto, w porównaniu z pacjentami, którzy przeszli krótkoterminowe leczenie Dmab (≤5 lat), większość osób z dłuższymi okresami leczenia (5 do 9 lat) wymagała dwóch lub więcej infuzji ZOL po przerwaniu terapii Dmab. To samo badanie wykazało, że w ciągu 12 miesięcy po zaprzestaniu terapii Dmab nie było istotnych różnic w BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa, całkowitego biodra czy szyjki kości udowej między kobietami, które otrzymały pojedynczą infuzję ZOL, a tymi, które otrzymały dwie.

Kiedy podać zoledronian po terapii denosumab?

Poza momentem podania ostatniej iniekcji Dmab, moment podania kolejnej infuzji ZOL jest również kluczowym aspektem klinicznym. Anastasilakis i współpracownicy porównali infuzje ZOL podawane 6 miesięcy i 18 miesięcy po ostatniej dawce Dmab w okresie jednego roku. Badanie wykazało, że opóźniona infuzja ZOL w 18 miesiącu prowadziła do zauważalnego ogólnego spadku BMD, szczególnie w odcinku lędźwiowym kręgosłupa. Solling i współpracownicy przeprowadzili bardziej szczegółową analizę podgrup, podając ZOL w 6 miesiącu, 9 miesiącu lub w momencie, gdy BTMs były podwyższone. Chociaż wszystkie grupy doświadczyły utraty BMD, nie było istotnych różnic w średnich procentowych zmianach BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa, całkowitego biodra i szyjki kości udowej w różnych momentach. Jednak grupa otrzymująca ZOL w 6 miesiącu generalnie miała wolniejszy wskaźnik utraty masy kostnej, podczas gdy redukcja BMD, zwłaszcza w biodrze, była bardziej wyraźna, gdy infuzja ZOL była opóźniona ponad 6 miesięcy.

Czy intensywność przebudowy kości wpływa na skuteczność ZOL?

Wcześniejsze hipotezy sugerowały, że hamowanie przebudowy kości przez ostatnią iniekcję Dmab mogłoby ograniczać liczbę aktywnych powierzchni resorpcji kostnej dostępnych dla dożylnych bisfosfonianów, takich jak ZOL, potencjalnie zmniejszając ich skuteczność. Na podstawie tego zaproponowano, że podawanie ZOL, gdy większa liczba jednostek wielokomórkowych kości (BMUs) jest aktywna, na co wskazują podwyższone BTMs, mogłoby prowadzić do bardziej skutecznego i trwałego zahamowania obrotu kostnego. Jednak wyniki z dwóch randomizowanych badań wykazały, że ZOL skutecznie hamował obrót kostny niezależnie od tego, czy był podawany przed, czy po wystąpieniu efektu odbicia, z podobnymi redukcjami BTMs w obu przypadkach.

Nadal grupa otrzymująca ZOL w 6 miesiącu konsekwentnie wykazywała wolniejszy wskaźnik utraty BMD, podczas gdy opóźnienia powyżej 6 miesięcy były związane z bardziej znaczącymi redukcjami BMD, szczególnie w biodrze.

Jak warunki kliniczne kształtują odpowiedź na terapię sekwencyjną ZOL?

Aktualne badania potwierdzają pogląd, że 6-miesięczny odstęp między ostatnią iniekcją Dmab a infuzją ZOL jest optymalny, niezależnie od poziomów BTMs. Wniosek ten jest zgodny z ustaleniami Anastasilakis i współpracowników, którzy stwierdzili, że ZOL podany 6 miesięcy po ostatniej dawce Dmab skutecznie ograniczał utratę masy kostnej u wielu pacjentów, co czyni go bezpieczniejszym i bardziej praktycznym wyborem klinicznym.

Makras i współpracownicy zaproponowali ponadto, że ciężkość choroby pacjenta może wpływać zarówno na odpowiedź na Dmab, jak i na ryzyko odbicia. Bardziej zaawansowana choroba często wymaga dłuższych okresów leczenia, a po przerwaniu terapii BMD ma tendencję do bardziej znaczącego spadku, często powracając bliżej wartości wyjściowej.

Czy stopniowe zmniejszanie dawki denosumabu może ograniczyć efekt odbicia?

W prospektywnym badaniu pilotażowym Laroche i współpracownicy badali, czy stopniowe zmniejszanie dawki Dmab może pomóc zapobiec utracie masy kostnej. Po ostatniej iniekcji 60 mg, dawka została zmniejszona do 30 mg po 6 miesiącach i do 15 mg po 12 miesiącach. Rok po ostatniej dawce 15 mg, początkowy przyrost BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa został utrzymany na poziomie około 39%. Jednak utrata BMD w biodrze zrównoważyła początkowy przyrost. Ustalenia te wskazują, że chociaż zmniejszanie dawki Dmab nie zapobiega utracie masy kostnej biodra, może pomóc zachować część początkowego przyrostu BMD kręgosłupa. Obecnie sam ZOL nie może w pełni utrzymać przyrostów BMD po przerwaniu terapii Dmab. Z drugiej strony, stopniowe zmniejszanie dawki Dmab zachowuje około 40% przyrostu BMD kręgosłupa. Otwiera to możliwość, że strategia kombinowana, ZOL w połączeniu z niską dawką Dmab, może zasługiwać na dalsze badania.

Jakie strategie wynikają z dotychczasowych badań?

Podsumowując, w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat, wraz ze stopniowym starzeniem się populacji, częstość występowania osteoporozy stale rosła. Utrata wytrzymałości kości zwiększa ryzyko złamań osteoporotycznych zarówno w regionach kręgosłupa, jak i poza nim, czemu towarzyszy wysoka śmiertelność, większe wykorzystanie usług opieki zdrowotnej, rosnące koszty medyczne i pogorszenie jakości życia. Dmab skutecznie hamuje BTMs, zwiększa BMD, obniża ryzyko złamań i wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa. Jednak w pewnych przypadkach przerwanie terapii Dmab może być konieczne, co może skutkować szybką utratą BMD i wiązać się z mnogimi złamaniami kręgowymi u niektórych pacjentów. Stan ten określa się mianem “efektu odbicia”.

Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo tego wyniku, zaleca się sekwencyjne podawanie ZOL po przerwaniu terapii Dmab. Podejście to może częściowo zachować przyrosty BMD osiągnięte podczas terapii Dmab, tłumić odbicie wzrostu BTMs i oferować pewną ochronę przed złamaniami kręgowymi. Obecnie nie ma ustalonego konsensusu dotyczącego optymalnego momentu rozpoczęcia terapii ZOL po przerwaniu Dmab. Niemniej jednak, na podstawie istniejących dowodów, proponujemy, że ważne jest monitorowanie markerów metabolizmu kostnego, BMD, wapnia w surowicy, witaminy D i innych istotnych parametrów, w ciągu 3 do 6 miesięcy po podaniu ZOL. Jeśli BTMs odbijają lub BMD spada, należy rozważyć dalszą interwencję z kolejną dawką ZOL lub alternatywnymi środkami chroniącymi kości (takimi jak teryparatyd).

Podsumowując, u większości pacjentek z osteoporozą pomenopauzalną leczonych Dmab, przerwanie terapii prowadzi do “efektu odbicia”, skutkującego utratą BMD, a w niektórych przypadkach mnogimi złamaniami. Dożylna infuzja ZOL po ostatniej iniekcji Dmab może utrzymać ponad połowę przyrostu BMD i nie wykazano, aby była istotnie związana z mnogimi złamaniami kręgowymi. Jednak skuteczność tego sekwencyjnego podejścia może być kształtowana przez kilka czynników, w tym moment infuzji ZOL, czas trwania wcześniejszej terapii Dmab i stan choroby pacjenta. Dlatego pacjenci przechodzący z Dmab na ZOL powinni być zarządzani zgodnie z indywidualnym planem, który obejmuje regularną ocenę BMD, monitorowanie BTMs i kompleksową ocenę klinicznych czynników ryzyka.

Podsumowanie

Osteoporoza stanowi rosnący problem zdrowotny charakteryzujący się zmniejszoną gęstością mineralną kości i zwiększonym ryzykiem złamań. Denosumab, przeciwciało monoklonalne podawane co sześć miesięcy, skutecznie hamuje resorpcję kostną i zwiększa gęstość mineralną kości, jednak jego przerwanie wiąże się z tak zwanym “efektem odbicia” – gwałtownym wzrostem obrotu kostnego i utratą uzyskanych korzyści w ciągu 12-24 miesięcy, co znacząco zwiększa ryzyko złamań kręgowych, w tym mnogich. W przeciwieństwie do bisfosfonianów, działanie denosumabu jest odwracalne, dlatego kluczowe znaczenie ma wdrożenie terapii sekwencyjnej.

Kwas zoledronowy podawany dożylnie stanowi najlepiej przebadaną opcję terapii następczej po denosumabie. Badania wykazują, że może on zachować ponad połowę przyrostu gęstości mineralnej kości osiągniętego podczas leczenia denosumabem oraz ograniczyć odbicie markerów obrotu kostnego. Skuteczność kwasu zoledronowego zależy od czasu jego podania oraz długości wcześniejszej terapii denosumabem. Obecne dowody wskazują, że optymalne jest podanie kwasu zoledronowego 6 miesięcy po ostatniej iniekcji denosumabu, niezależnie od poziomu markerów obrotu kostnego. Pacjenci z dłuższym okresem stosowania denosumabu mogą wymagać wielokrotnych infuzji kwasu zoledronowego.

Terapia sekwencyjna kwasem zoledronowym zmniejsza ryzyko złamań kręgowych w porównaniu z brakiem leczenia następczego, chociaż nie eliminuje go całkowicie, szczególnie u pacjentów długotrwale leczonych denosumabem. Nie odnotowano przypadków martwicy kości szczęki ani atypowych złamań kości udowej. Pacjenci przechodzący z denosumabu na kwas zoledronowy wymagają indywidualnego podejścia obejmującego regularne monitorowanie gęstości mineralnej kości, markerów obrotu kostnego oraz parametrów biochemicznych w ciągu 3-6 miesięcy po infuzji, z gotowością do dalszej interwencji w przypadku odbicia markerów lub spadku gęstości kości.