Kwas zoledronowy skuteczniejszy od denosumabu w terapii raka piersi

Jak zaprojektowano badanie z inhibitorami CDK4/6?

Badanie retrospektywne przeprowadzone na dużej grupie pacjentek z HR+/HER2- zaawansowanym rakiem piersi z przerzutami do kości miało na celu porównanie skuteczności kwasu zoledronowego (ZA) i denosumabu (DMAB) w opóźnianiu zdarzeń kostnych (SRE) u chorych otrzymujących inhibitory CDK4/6 w połączeniu z terapią hormonalną. W analizie uwzględniono 864 pacjentki, z których 618 (71,53%) otrzymywało DMAB, a 246 (28,47%) ZA.

Badana populacja składała się z pacjentek z przerzutami do kości w zaawansowanym raku piersi, u których zastosowano inhibitory CDK4/6 w połączeniu z terapią hormonalną jako leczenie pierwszej lub drugiej linii. W porównaniu do pacjentek leczonych DMAB, pacjentki otrzymujące ZA częściej miały gorszy stan sprawności według ECOG (1 vs. 0), częściej otrzymywały inhibitory CDK4/6 jako drugą linię leczenia, częściej miały chorobę oporną na leczenie hormonalne i częściej otrzymywały fulwestrant jako terapię hormonalną. Z drugiej strony, pacjentki otrzymujące DMAB częściej miały przerzuty wyłącznie do kości. Nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie rodzaju stosowanego inhibitora CDK4/6 między pacjentkami leczonymi ZA lub DMAB.

Aby zminimalizować wpływ różnic w charakterystyce wyjściowej pacjentek, zastosowano metody statystyczne: dopasowanie według wskaźnika skłonności (PSM) oraz odwrotne ważenie prawdopodobieństwem leczenia (IPTW). Dzięki tym metodom uzyskano zrównoważone kohorty pacjentek, co umożliwiło rzetelne porównanie skuteczności obu leków.

Czy ZA opóźnia wystąpienie zdarzeń kostnych lepiej niż DMAB?

Głównym punktem końcowym badania był czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia kostnego (SRE), definiowanego jako złamanie patologiczne, konieczność radioterapii kości, ucisk rdzenia kręgowego lub operacja kości. W kohorcie “nieskorygowanej” ZA był związany ze znacząco dłuższym czasem do wystąpienia pierwszego SRE (mediana 49,0 miesięcy; 95% CI: 43,0-57,0) w porównaniu z DMAB (mediana 42 miesiące; 95% CI: 37,0-47,0) (HR = 0,77, 95% CI: 0,61-0,98, p = 0,031). Wieloczynnikowa analiza regresji Coxa, w której skorygowano związek między ZA lub DMAB a ryzykiem SRE o stan sprawności ECOG i histologię guza (jedyne zmienne istotnie związane z czasem do pierwszego SRE w analizie jednowymiarowej), potwierdziła niższe ryzyko SRE u pacjentek otrzymujących ZA w porównaniu z leczonymi DMAB (HR = 0,76, 95% CI: 0,60-0,97, p = 0,024).

W kohorcie po dopasowaniu metodą PSM pacjentki leczone ZA wykazały dłuższy czas do pierwszego SRE (mediana 49,0 miesięcy; 95% CI: 43,0-60,0) w porównaniu z grupą DMAB (mediana 38 miesięcy; 95% CI: 33,0-48,0) (HR = 0,69, 95% CI: 0,52-0,92, p = 0,011). Kohorta IPTW potwierdziła te wyniki, wykazując, że pacjentki leczone ZA doświadczyły dłuższego czasu do pierwszego SRE (mediana 49,0 miesięcy; 95% CI: 46,9-52,0) w porównaniu z pacjentkami leczonymi DMAB (mediana 40,0 miesięcy; 95% CI: 36,9-45,4) (HR = 0,74, 95% CI: 0,63-0,87, p < 0,001).

Nie wykryto natomiast różnic w rodzaju SRE między trzema kohortami, a także nie stwierdzono istotnych różnic w przeżyciu wolnym od progresji (PFS) ani przeżyciu całkowitym (OS) między pacjentkami leczonymi ZA lub DMAB.

Mediana obserwacji pacjentek wynosiła 54,6 miesięcy (95% CI: 50,0-64,0), a mediana leczenia inhibitorem CDK4/6 i lekiem modyfikującym metabolizm kostny wynosiła 39,0 miesięcy (95% CI: 37,0-42,0).

Jakie mechanizmy mogą tłumaczyć przewagę ZA nad DMAB?

Obserwacja ta jest sprzeczna z wcześniejszymi randomizowanymi badaniami klinicznymi III fazy, w których DMAB konsekwentnie przewyższał ZA u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi. W szczególności badanie III fazy Stopeck i wsp. wykazało statystycznie istotną poprawę kontroli SRE przy stosowaniu DMAB w porównaniu z ZA. Jednak znaczenie kliniczne tej różnicy może być kwestionowane, ponieważ bezwzględna redukcja SRE jest niewielka. Ponadto warto zauważyć, że badania, w tym Stopeck i wsp., nie wykazały wpływu leków modyfikujących metabolizm kostny na przeżycie całkowite.

Autorzy sugerują, że różnica może wynikać z włączenia do badania pacjentek otrzymujących inhibitory CDK4/6 plus terapię hormonalną, co mogło wpłynąć na skuteczność leków modyfikujących metabolizm kostny. Wcześniejsze dane przedkliniczne wykazały, że inhibitory CDK4/6 hamują różnicowanie osteoklastów i ekspresję markerów resorpcji kości, co sugeruje, że progresja cyklu komórkowego jest kluczowa dla różnicowania prekursorów osteoklastów.

Zaobserwowana przewaga ZA nad DMAB w zapobieganiu SRE może zależeć od różnych mechanizmów działania tych leków. ZA, jako bisfosfonian zawierający azot, koncentruje się w zmineralizowanej kości i indukuje apoptozę osteoklastów poprzez blokadę szlaku mewalonowego. Poza aktywnością antyresorpcyjną, ZA gromadzi pirofosforan izopentenylu w komórkach nowotworowych, aktywując limfocyty T γδ i inne efektory odporności wrodzonej, oraz moduluje cytokiny angiogenne w mikrośrodowisku kostnym.

Czy wyniki badania wpływają na praktykę kliniczną?

Badanie to dostarcza cennych dowodów potwierdzających wyższość ZA nad DMAB u pacjentek z HR+/HER2- zaawansowanym rakiem piersi leczonych terapią hormonalną w połączeniu z inhibitorami CDK4/6. Sugeruje to, że ZA może być skuteczniejszy w opóźnianiu powikłań kostnych w tej konkretnej populacji pacjentek. Dodatkowo, włączenie inhibitorów CDK4/6 do schematu leczenia wydaje się wpływać na skuteczność leków modyfikujących metabolizm kostny.

Ograniczeniami badania jest jego retrospektywny charakter, który może wprowadzać błędy systematyczne właściwe dla badań obserwacyjnych. Ponadto, zmienność w czasie ekspozycji na leki modyfikujące metabolizm kostny mogła wpłynąć na porównawczą skuteczność ZA i DMAB, jednak zgodnie z kryteriami włączenia, terapia tymi lekami była kontynuowana u każdej pacjentki do momentu przerwania stosowania inhibitora CDK4/6, zapewniając spójne okno terapeutyczne w całej kohorcie. Dodatkowo, nie zbierano danych dotyczących zdarzeń niepożądanych związanych z każdym leczeniem, w tym osteonekrozy szczęki, ponieważ wykraczało to poza wcześniej określone cele badania.

Podsumowując, badanie to dostarcza wartościowych dowodów potwierdzających przewagę ZA nad DMAB u pacjentek z HR+/HER2- zaawansowanym rakiem piersi leczonych terapią hormonalną w połączeniu z inhibitorami CDK4/6. Sugeruje to, że ZA może być skuteczniejszy w opóźnianiu powikłań kostnych w tej konkretnej populacji pacjentek. Dodatkowo, włączenie inhibitorów CDK4/6 do schematu leczenia wydaje się wpływać na skuteczność leków modyfikujących metabolizm kostny. Podkreśla to potencjalne synergistyczne efekty łączenia ZA z inhibitorami CDK4/6, co może prowadzić do lepszego zarządzania zdrowiem kości u pacjentek z przerzutami do kości. Jednakże przyszłe badania powinny głębiej analizować mechanizmy, za pomocą których ZA i DMAB wchodzą w interakcje z inhibitorami CDK4/6, oraz ich długoterminowy wpływ na przeżycie pacjentek i jakość życia.

Podsumowanie

Badanie retrospektywne przeprowadzone na 864 pacjentkach z HR+/HER2- zaawansowanym rakiem piersi z przerzutami do kości wykazało znaczącą przewagę kwasu zoledronowego nad denosumabem w opóźnianiu zdarzeń kostnych. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia kostnego wynosiła 49 miesięcy dla kwasu zoledronowego w porównaniu do 42 miesięcy dla denosumabu. Wyniki te zostały potwierdzone w analizach z wykorzystaniem metod statystycznych PSM i IPTW. Przewaga kwasu zoledronowego może wynikać z jego unikalnego mechanizmu działania oraz potencjalnej synergii z inhibitorami CDK4/6. Badanie nie wykazało różnic w rodzaju zdarzeń kostnych ani w przeżyciu całkowitym między grupami. Mimo ograniczeń wynikających z retrospektywnego charakteru badania, wyniki sugerują, że kwas zoledronowy może być preferowaną opcją terapeutyczną dla pacjentek otrzymujących inhibitory CDK4/6 w połączeniu z terapią hormonalną.