Martwica szczęki po denosumabem – przypadek kliniczny MRONJ

Czy denosumab może powodować martwicę kości szczęki?

Martwica kości szczęki związana z lekami (MRONJ) to poważne powikłanie terapii przeciwosteoporotycznej, które dotychczas kojarzone było głównie z bisfosfonianami. Z dożylnym podaniem tradycyjnych bisfosfonianów ryzyko wystąpienia martwicy wynosi około 0,2%. Jednak od czasu wprowadzenia denosumabu do praktyki klinicznej – w Europie w 2010 roku, w Chinach w 2020 – pojawiają się niepokojące doniesienia o podobnych powikłaniach związanych z tym nowszym lekiem.

Denosumab to obecnie najsilniejszy dostępny inhibitor RANKL (receptor activator of nuclear factor-κB ligand), który działa poprzez blokowanie interakcji między RANKL a receptorem RANK. Mechanizm ten prowadzi do zahamowania tworzenia i funkcji osteoklastów, co skutkuje zmniejszeniem resorpcji kości, zwiększeniem masy kostnej i poprawą wytrzymałości kości. Lekarze, szczególnie ortopedzi i endokrynolodzy, coraz częściej preferują denosumab ze względu na łagodniejsze reakcje ze strony przewodu pokarmowego i minimalny wpływ na funkcję nerek w porównaniu z bisfosfonianami.

Niniejszy opis przypadku przedstawia 79-letnią pacjentkę, która rozwinęła MRONJ po zaledwie 3 miesiącach terapii denosumabem, po wcześniejszym leczeniu alendronianem. Co szczególnie istotne – pacjentka osiągnęła całkowite wyleczenie dzięki indywidualnie dobranej terapii zachowawczej, mimo zaawansowanego wieku i licznych chorób współistniejących.

Jak przebiegało leczenie pacjentki?

Pacjentka w grudniu 2021 roku otrzymała rozpoznanie osteoporozy i rozpoczęła leczenie alendronianem (bisfosfonian). W listopadzie 2022 roku terapię zmieniono na denosumab podawany podskórnie w dawce 60 mg co 6 miesięcy, uzupełniony witaminą D i wapniem. Już około miesiąc po pierwszej iniekcji denosumabu, w grudniu 2022, pacjentka zgłosiła ból w przednim odcinku żuchwy.

W marcu 2023 roku, z powodu ruchomości i dyskomfortu w okolicy korzenia zęba w dolnym lewym odcinku przednim, pacjentka poddała się ekstrakcji w innym ośrodku. Zastosowano tamponadę zębodołu gazą nasączoną jodem, jednak utrzymujące się ropne wydzieliny i nasilający się ból skłoniły pacjentkę do poszukania dalszej pomocy medycznej.

Historia choroby pacjentki obejmowała nadciśnienie tętnicze, chorobę wieńcową oraz długotrwałe rozpoznanie zespołu suchości z towarzyszącym włóknieniem śródmiąższowym płuc. Istotnym elementem terapii było długotrwałe stosowanie prednisolonu, co mogło stanowić dodatkowy czynnik ryzyka rozwoju MRONJ.

Jakie objawy sugerowały rozwój MRONJ?

Badanie specjalistyczne wykazało obrzęk dolnej wargi i podbródka z nieznacznie zaczerwienioną skórą. Otwarcie ust było ograniczone do szerokości dwóch palców. W obrębie dziąseł w okolicy zębów 35-43 stwierdzono obrzęk, a w przednim odcinku żuchwy obecna była przetoka dziąsłowa z obfitą ropną wydzieliną. Ząb 35 wykazywał ruchomość II stopnia.

Obrazowanie wewnątrzustne metodą CBCT (stożkowej tomografii komputerowej) ujawniło nieregularne, plamiste cienie o niskiej gęstości w przednim odcinku żuchwy, z obszarami obwodowymi wskazującymi na martwicę kostną. Dodatkowo stwierdzono zniszczenie kości korowej z komunikacją obserwowaną zarówno po stronie wargowej, jak i językowej żuchwy. Na podstawie obrazu klinicznego rozpoznano MRONJ w stadium II.

Jak leczono pacjentkę z MRONJ?

Biorąc pod uwagę liczne choroby współistniejące pacjentki i zwiększone ryzyko chirurgiczne, a także odmowę pacjentki na interwencję operacyjną, zastosowano podejście zachowawcze. Pacjentka otrzymała 5-dniowy kurs antybiotyków dożylnych: ceftriakson sodu 2,0 g raz dziennie oraz metronidazol w iniekcji 0,5 g raz dziennie.

Miejscowo stosowano naprzemienne płukania roztworem soli fizjologicznej 0,9% i nadtlenkiem wodoru 1%. Członkowie rodziny zostali poinstruowani, aby wykonywać płukanie przetoki wewnątrzustnej dwa razy dziennie w warunkach domowych, stosując mieszaninę 0,9% roztworu soli fizjologicznej i 1% nadtlenku wodoru.

Dwa miesiące później, mimo utrzymującej się ropnej wydzieliny, pacjentka wyraziła zgodę na niechirurgiczne oczyszczenie odsłoniętej martwiczej kości w znieczuleniu miejscowym. Obszar został wielokrotnie przepłukany 0,9% roztworem soli fizjologicznej i 1% nadtlenkiem wodoru. Pacjentka kontynuowała domowe płukania i zmiany opatrunków.

Po kolejnych 3 miesiącach, podczas wizyty kontrolnej, nadal obserwowano niewielką ilość ropnej wydzieliny z przetoki dziąsłowej, z całkowitym odsłonięciem martwiczej kości i ruchomością zęba 35 w III stopniu. Po uzyskaniu zgody pacjentki przeprowadzono całkowite usunięcie odsłoniętej martwiczej kości oraz ekstrakcję zęba 35 w znieczuleniu miejscowym. Miejsce operacji dokładnie przepłukano 0,9% roztworem soli fizjologicznej i wypełniono gazą nasączoną jodem.

Czy leczenie zachowawcze okazało się skuteczne?

Miesiąc po usunięciu martwiczej kości rana w przednim odcinku żuchwy wykazywała znaczną poprawę w procesie gojenia. Nie stwierdzono bólu, wyraźnego zaczerwienienia ani ropnej wydzieliny. Dziąsło wargowe wykazywało zwiększoną elastyczność i wzrost tkanek. Obrazowanie CBCT potwierdziło brak martwiczej kości w przednim odcinku żuchwy, co świadczyło o całkowitym wyleczeniu.

W tym przypadku nie zastosowano terapii wspomagających, takich jak hiperbaryczna terapia tlenowa czy fibryna bogata w płytki. Mimo to indywidualnie dobrane podejście zachowawcze – obejmujące miejscowe płukania, antybiotykoterapię i niechirurgiczne oczyszczanie – doprowadziło do stopniowego gojenia bez konieczności stosowania dodatkowych metod. To pokazuje, że u pacjentów w podeszłym wieku z wieloma chorobami współistniejącymi, zindywidualizowana terapia zachowawcza może przynieść zadowalające wyniki.

„Ten opis przypadku służy podwójnemu celowi: zwiększeniu świadomości lekarzy na temat martwicy szczęki związanej z denosumabem oraz dostarczeniu cennego punktu odniesienia dla skutecznych strategii leczenia” – podkreślają autorzy publikacji.

Dlaczego denosumab może prowadzić do MRONJ?

Denosumab wywiera efekt terapeutyczny poprzez wiązanie się z wysokim powinowactwem do RANKL, hamując w ten sposób interakcję między RANKL a RANK, a następnie tłumiąc tworzenie i funkcję osteoklastów. Prawdopodobne jest, że denosumab może wpływać na prawidłowe przebudowywanie i gojenie kości szczękowych.

Pierwszy zgłoszony przypadek martwicy szczęki związanej z denosumabem pochodzi z 2010 roku, a od tego czasu pojawiają się podobne doniesienia. Według danych z badania FREEDOM, w którym uczestniczyło 4550 kobiet po menopauzie otrzymujących niską dawkę denosumabu (60 mg co 6 miesięcy) przez 10 lat w leczeniu osteoporozy, zgłoszono 13 przypadków martwicy szczęki. Wskaźniki występowania wynoszą: 0,04% po 3 latach, 0,06% po 5 latach i 0,66% po 10 latach terapii.

Pacjenci, u których rozwija się martwica szczęki w związku z ekspozycją na denosumab, często mają w wywiadzie czynniki ryzyka, w tym: nowotwory, palenie tytoniu, cukrzycę, stosowanie kortykosteroidów, chorobę przyzębia, wczesne punkty kontaktu protez, a szczególnie inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcje zębów).

Co powinni wiedzieć lekarze przepisujący denosumab?

Przed rozpoczęciem terapii denosumabem niezbędna jest ocena ogólnoustrojowych i miejscowych czynników ryzyka. Dokładna komunikacja i badanie stomatologiczne mogą zwiększyć świadomość pacjentów dotyczącą zdrowia jamy ustnej i umożliwić zarządzanie potencjalnymi powikłaniami.

Stomatolodzy powinni zachować szczególną ostrożność podczas wykonywania inwazyjnych zabiegów (np. ekstrakcji, implantów) lub leczenia stanów takich jak źle dopasowane protezy, zaawansowana próchnica, choroba przyzębia czy infekcje wewnątrzustne u pacjentów poddawanych terapii denosumabem. Gdy inwazyjne zabiegi stomatologiczne są nieuniknione, lekarze powinni dokonać indywidualnej oceny ryzyka i korzyści oraz skonsultować się z lekarzem prowadzącym w sprawie możliwego przerwania lub zastąpienia leku.

Monitorowanie markerów obrotu kostnego może również dostarczyć cennych wskazówek dotyczących czasu wykonania zabiegu stomatologicznego. W opisywanym przypadku wartość ALP stopniowo spadała, co wskazywało na utrzymujące się zmniejszenie aktywności metabolicznej kości – parametr ten może służyć jako wskaźnik bezpieczeństwa planowanych interwencji.

Zgodnie z wytycznymi American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, terapia zachowawcza (płukania jamy ustnej i antybiotyki) jest zalecana w przypadku MRONJ w stadiach 0 i 1, natomiast połączone leczenie zachowawcze i chirurgiczne jest wskazane w stadiach 2 i 3. W prezentowanym przypadku, biorąc pod uwagę wiek pacjentki i choroby ogólnoustrojowe, zastosowanie leczenia zachowawczego połączonego z miejscowym oczyszczaniem w znieczuleniu przyniosło korzystne efekty gojenia.

Jakie są ograniczenia tego doniesienia?

Autorzy podkreślają, że w opisywanym przypadku MRONJ najprawdopodobniej był związany z terapią denosumabem, biorąc pod uwagę wyraźny związek czasowy między rozpoczęciem podawania denosumabu a wystąpieniem bólu szczęki, a także wykonanie ekstrakcji zęba w okresie aktywnego działania leku. Należy jednak zauważyć, że wcześniejsze stosowanie przez pacjentkę doustnego alendronatu mogło przyczynić się do kumulacyjnego hamowania przebudowy kości, zwiększając tym samym podatność na martwicę kostną.

Kilka badań sugeruje, że sekwencyjne lub łączone stosowanie bisfosfonianów i denosumabu może potęgować ryzyko MRONJ ze względu na przedłużoną aktywność antyresorpcyjną w kości. Dlatego, chociaż denosumab został uznany za główny czynnik wyzwalający, potencjalny efekt addytywny wcześniejszej terapii bisfosfonianami nie może zostać całkowicie wykluczony.

Ponieważ leczenie osteoporozy pacjentki było początkowo prowadzone w oddziale reumatologii innego szpitala, dane laboratoryjne takie jak PTH, witamina D i markery resorpcji kostnej nie były dostępne i zostały zgłoszone przez samą pacjentkę. Klinicznie i radiologicznie zaobserwowano rozległą martwicę kości, a w obrębie ubytku identyfikowalna była tylko martwa tkanka kostna, co sugeruje, że rzeczywisty zakres martwicy mógł być niedoszacowany radiologicznie.

Co powinien zapamiętać każdy lekarz przepisujący denosumab?

MRONJ to rzadkie, ale poważne powikłanie, a powszechne stosowanie denosumabu wiąże się z ryzykiem rozwoju martwicy szczęki. Ten przypadek podkreśla konieczność ścisłej uwagi na zdrowie jamy ustnej u pacjentów poddawanych leczeniu denosumabem z powodu osteoporozy, ze szczególnym naciskiem na szybkie identyfikowanie i leczenie potencjalnych powikłań MRONJ.

Lekarze powinni przeprowadzać kompleksowe badania stomatologiczne przed rozpoczęciem terapii denosumabem, dążyć do zminimalizowania czynników ryzyka podczas leczenia i regularnie monitorować stan kości szczękowych, aby zminimalizować występowanie MRONJ. Monitorowanie markerów metabolizmu kostnego, takich jak fosfataza alkaliczna, może dostarczyć cennych informacji o bezpieczeństwie terapii i optymalnym czasie wykonywania zabiegów stomatologicznych.

Ważne jest, aby uznać, że niniejsze doniesienie służy jako punkt odniesienia i nie ustanawia bezpośredniego związku przyczynowego między denosumabem a martwicą szczęki. Dalsze badania nad potencjalnym związkiem między denosumabem a MRONJ wymagają dodatkowych badań klinicznych i danych. Niemniej jednak rosnąca liczba doniesień oraz udokumentowane przypadki skutecznego leczenia, jak przedstawiony, powinny zwiększyć czujność wszystkich specjalistów przepisujących ten lek.