Odstawienie denosumabu w raku płuca – nowe wyzwania dla pacjentów

Czy DMAb stwarza nowe wyzwania w leczeniu raka płuca?

Badanie przeprowadzone w Brigham and Women’s Hospital (Boston, USA) rzuca nowe światło na konsekwencje odstawienia denosumabu (DMAb) u pacjentów z rakiem płuca i przerzutami kostnymi. Naukowcy zidentyfikowali istotne ryzyko wystąpienia efektu odbicia (rebound) objawiającego się zarówno hiperkalcemią, jak i złamaniami kręgosłupa po zaprzestaniu terapii tym lekiem.

Rak płuca pozostaje jednym z najczęściej diagnozowanych nowotworów na świecie i główną przyczyną zgonów związanych z chorobami nowotworowymi. Pomimo znacznego postępu w leczeniu, który doprowadził do istotnego spadku wskaźników umieralności zarówno u mężczyzn, jak i kobiet, układ kostny stanowi jedno z najczęstszych miejsc przerzutów – około dwie trzecie pacjentów z rakiem płuca ma przerzuty do kości w momencie rozpoznania, a 30-40% pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) rozwinie przerzuty kostne w trakcie choroby. Powstawanie przerzutów kostnych to złożony proces wpływający na ciągłą przebudowę kostną, w którym proliferujące komórki nowotworowe produkują cytokiny i czynniki wzrostu zwiększające wytwarzanie ligandu receptora aktywatora czynnika jądrowego κB (RANKL) przez osteoblasty, co prowadzi do niszczenia kości.

W leczeniu przerzutów kostnych stosuje się leki ukierunkowane na kości (BTAs), w tym bisfosfoniany i denosumab – przeciwciało monoklonalne neutralizujące RANKL, które hamuje różnicowanie, przeżycie i aktywność osteoklastów. Niedawna metaanaliza wykazała, że w odniesieniu do przeżycia całkowitego pacjentów z rakiem płuca, DMAb był skuteczniejszy niż kwas zoledronowy (bisfosfonian) i szacuje się, że zapewnia średnio 3,3 miesiąca (95% przedział ufności, 0,3-6,3) wydłużenia przeżycia całkowitego w porównaniu z pacjentami nieleczonymi. Warto zaznaczyć, że dawkowanie DMAb różni się znacząco w zależności od wskazania: w osteoporozie podaje się 60 mg co 6 miesięcy, natomiast w przerzutach kostnych – 120 mg co 4 tygodnie. Zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej (ESMO), leki ukierunkowane na kości powinny być kontynuowane bezterminowo, włącznie z opieką paliatywną. Leczenie można przerwać u wybranych pacjentów z dobrymi cechami prognostycznymi, takimi jak choroba oligometastatyczna, postrzegane niskie ryzyko powikłań kostnych i trwała odpowiedź na leczenie systemowe.

Autorzy badania zwracają uwagę, że odstawienie DMAb u pacjentów z osteoporozą powoduje efekt odbicia charakteryzujący się zwiększonym obrotem kostnym, zwiększoną resorpcją kości prowadzącą do spadku gęstości mineralnej kości (BMD) oraz zwiększonym ryzykiem złamań osteoporotycznych, szczególnie złamań kręgów. Zwiększone ryzyko objawia się zazwyczaj w ciągu roku po odstawieniu i jest większe po dłuższym czasie trwania leczenia. Ponadto, odstawienie DMAb rzadko wiąże się z wystąpieniem hiperkalcemii. W przypadku pacjentów onkologicznych dowody na występowanie efektu odbicia są ograniczone, prawdopodobnie dlatego, że DMAb jest zwykle kontynuowany przez całe życie oraz ze względu na trudności w odróżnieniu efektu odbicia od ryzyka powikłań kostnych związanych z progresją przerzutów kostnych.

Jak zebrano dane i jakie wyniki uzyskano?

Badanie przeprowadzono z wykorzystaniem Rejestru Bazy Danych Pacjentów Badawczych (RPDR), który jest elektronicznym rejestrem klinicznych danych pacjentów w systemie Partners HealthCare, zawierającym dane ponad 7 milionów pacjentów. Poszukiwano kombinacji słów kluczowych: “rak płuca” i “denosumab” w notatkach klinicznych od stycznia 2020 do grudnia 2021 roku. Zapytanie wykazało 326 pacjentów, z których po zastosowaniu kryteriów włączenia i wyłączenia do analizy zakwalifikowano 30 osób.

Badacze przeanalizowali dane 30 pacjentów z rakiem płuca i przerzutami kostnymi, którzy zaprzestali terapii DMAb. Przyczyny odstawienia leku były różnorodne: dobra prognoza/stabilne przerzuty kostne (N=13), obawy dotyczące problemów stomatologicznych (N=4), martwica kości szczęki (N=2), nietolerancja (N=2), wybór pacjenta (N=2), hipokalcemia (N=1), niemożność uczestniczenia w klinice (N=1), niezgodność z protokołem leczenia (N=1), obawy dotyczące skutków ubocznych (N=1) i przyczyny nieokreślone (N=3). Siedmiu pacjentów (23,3%) otrzymywało bisfosfoniany przed rozpoczęciem leczenia DMAb jako leczenie przeciwosteoporotyczne lub leczenie przerzutów kostnych. Mediana obserwacji po ostatnim wstrzyknięciu DMAb wynosiła 21 miesięcy (IQR, 10-30). Przy ostatniej obserwacji 18 pacjentów (60%) żyło.

Kluczowym odkryciem było wystąpienie hiperkalcemii związanej z odstawieniem DMAb u 3 pacjentów (10%) oraz złamań kręgosłupa związanych z odstawieniem DMAb u 3 pacjentów (10%). Łącznie efekt odbicia dotknął 5 pacjentek (16,7%), wszystkie były kobietami po menopauzie, a mediana wieku wynosiła 65 lat. Mediana czasu od ostatniego podania DMAb do wystąpienia hiperkalcemii wynosiła 20 miesięcy (IQR, 11-20), a do wystąpienia złamań kręgosłupa – 16 miesięcy (IQR, 15-16). Co istotne, złamania kręgosłupa występowały na wielu poziomach u 2 pacjentek i były klasyfikowane jako związane z osteoporozą, a nie z nowotworem, ponieważ nie stwierdzono progresji przerzutów kostnych.

Szczegółowa analiza przypadków wykazała, że u pacjentki nr 19 złamania w L2 wystąpiły po urazie o niskim stopniu; według notatek klinicznych złamanie przypisano osteoporozie ze względu na brak przerzutów kostnych w badaniach radiologicznych. U pacjentki nr 29 złamania w T3, T10 i L1 wystąpiły po urazie o niskim stopniu; raport radiologiczny stwierdzał, że złamania były prawdopodobnie związane z osteoporozą, a nie z rakiem, ponieważ choroba była ogólnie stabilna i nie było dowodów na progresję przerzutów kostnych. U pacjentki nr 30 złamania w T12, L1 i L2 wystąpiły bez jakiegokolwiek urazu; nie było dowodów na zmiany nowotworowe, a choroba była ogólnie stabilna, dlatego raport kliniczny stwierdzał, że złamania kompresyjne były prawdopodobnie łagodne, spowodowane osteoporozą.

Jakie implikacje kliniczne niosą wyniki badań?

Badacze odnotowali również wysoką częstość występowania hipokalcemii (36,7% pacjentów) po odstawieniu DMAb, która wymagała podania glukonianu wapnia w 3 przypadkach. Mediana czasu od ostatniego podania DMAb do wystąpienia hipokalcemii wynosiła 4 miesiące (IQR, 3-11). W momencie wystąpienia hipokalcemii progresja guza była radiologicznie widoczna w 3 przypadkach (10%), a hipokalcemia została wykryta podczas hospitalizacji również w 3 przypadkach (10%). Hipokalcemia mogła być częściowo spowodowana utrzymującym się działaniem przeciwresorpcyjnym DMAb, a częściowo samym efektem odbicia, w którym następuje przejściowy wzrost markerów resorpcji kostnej mogący powodować zaburzenia wapniowe.

Wytyczne ESMO zalecają podawanie bisfosfonianów, jeśli DMAb jest odstawiany na dłużej niż 6 miesięcy, aby zapobiec możliwemu efektowi odbicia. W analizowanej grupie bisfosfoniany po odstawieniu DMAb zastosowano tylko u 4 pacjentów (13,3%). Jeden pacjent otrzymał bisfosfoniany z powodu wystąpienia złamania kręgosłupa związanego z odstawieniem DMAb, a jeden pacjent z powodu hiperkalcemii związanej z rakiem, które wystąpiły odpowiednio 16 i 18 miesięcy po ostatnim wstrzyknięciu DMAb. Dwóch pacjentów otrzymało bisfosfoniany w ciągu 6 miesięcy od ostatniego podania DMAb i nie wykazywało objawów hiperkalcemii ani złamań. Nie zgłoszono żadnych epizodów hiperkalcemii ani złamań podczas leczenia bisfosfonianami.

Nie stwierdzono różnicy w czasie trwania leczenia DMAb ani liczbie wstrzyknięć u pacjentów rozwijających hiperkalcemię lub złamania związane z DMAb w porównaniu z innymi w całej kohorcie (N=30, regresja logistyczna binarna, P=0,688 i P=0,938, odpowiednio) lub z wyłączeniem pacjentów leczonych bisfosfonianami przed lub po DMAb (N=21, regresja logistyczna binarna, P=0,840 i P=0,616, odpowiednio).

Autorzy badania podkreślają, że ze względu na zmniejszającą się śmiertelność z powodu raka płuca w ostatniej dekadzie, istotne jest dostarczenie dowodów i zaktualizowanych wytycznych dotyczących postępowania po zakończeniu terapii DMAb. Onkolodzy przepisujący leki ukierunkowane na kości w leczeniu przerzutów kostnych powinni być świadomi, że odstawienie DMAb wiąże się z efektem odbicia, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem osteoporozy.

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym jednoośrodkowy charakter, małą liczebność próby oraz trudności w rozróżnieniu hiperkalcemii i złamań związanych z samym nowotworem od tych związanych z odstawieniem DMAb. Ponadto brakuje pomiarów markerów obrotu kostnego (BTM) i gęstości mineralnej kości (BMD), które mogłyby pomóc w diagnostyce efektu resorpcji kości i zmian metabolizmu kostnego po odstawieniu DMAb. Innym ograniczeniem jest fakt, że kontrolne badania radiograficzne wykonane po odstawieniu DMAb były przeprowadzane podczas rutynowych zaplanowanych wizyt, a nie z powodu bólu pleców lub jakiejkolwiek innej objawowej symptomatologii złamań kręgów. Jednak rutynowy nadzór radiograficzny pozwolił na uchwycenie wszystkich morfometrycznych złamań kręgów, które zwykle nie są rozpoznawane klinicznie.

Podsumowując, pacjenci z rakiem płuca z przerzutami kostnymi są narażeni na ryzyko złamań i zaburzeń poziomu wapnia w surowicy po odstawieniu DMAb. Odpowiednia ocena poziomów witaminy D i wapnia jest kluczowa dla ograniczenia występowania hipokalcemii podczas i po leczeniu DMAb. Ocena gęstości kości w momencie odstawienia DMAb może pomóc w leczeniu pacjenta, ponieważ osoby z osteoporozą mogą rozważyć przejście na dawkowanie DMAb stosowane w osteoporozie lub inne leczenie osteoporozy. Należy unikać nagłego i nieprzygotowanego odstawienia DMAb, w tym zalecenia dotyczące utrzymania dobrej higieny jamy ustnej. Biorąc pod uwagę dużą liczbę pacjentów z rakiem płuca z przerzutami kostnymi leczonych DMAb i ich lepsze ogólne przeżycie, pilnie potrzebne są prospektywne badania, aby analizować i zapobiegać ryzyku złamań kręgów związanych z odstawieniem DMAb.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w Bostonie na grupie 30 pacjentów z rakiem płuca i przerzutami kostnymi wykazało znaczące ryzyko wystąpienia efektu odbicia po odstawieniu denosumabu (DMAb). U 16,7% pacjentów zaobserwowano poważne powikłania, w tym hiperkalcemię (10% przypadków) oraz złamania kręgosłupa (10% przypadków). Wszystkie przypadki efektu odbicia dotyczyły kobiet po menopauzie. Dodatkowo u 36,7% pacjentów wystąpiła hipokalcemia. Mediana czasu od ostatniego podania leku do wystąpienia hiperkalcemii wynosiła 20 miesięcy, a do złamań kręgosłupa 16 miesięcy. Badanie podkreśla konieczność ostrożnego podejścia do odstawiania DMAb oraz potrzebę monitorowania poziomu wapnia i gęstości kości. Wyniki sugerują rozważenie alternatywnych opcji terapeutycznych, takich jak zmiana dawkowania DMAb lub zastosowanie bisfosfonianów, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem osteoporozy.

Bibliografia

Villanova Marta, Chou Sharon H. and Min Le. Incidence of Hypercalcemia and Vertebral Fractures Following Denosumab Withdrawal in Lung Cancer Patients: A Longitudinal Cohort Study. Journal of Bone Metabolism 2025, 32(1), 38-48. DOI: https://doi.org/10.11005/jbm.24.803.