Osteoporoza i sarkopenia – klucz do skutecznego leczenia denosumabem

Czy osteoporoza i sarkopenia kształtują odpowiedź na leczenie denosumabem?

Osteoporoza i sarkopenia – klucz do skutecznego leczenia denosumabem

Osteoporoza stanowi poważny problem zdrowia publicznego, odpowiedzialny za rosnące koszty społeczne i zwiększone ryzyko złamań niskoenergetycznych. Jest to najczęstsza układowa choroba kości charakteryzująca się zmniejszoną masą kostną i zaburzeniem architektury kości. Ze względu na starzenie się populacji, liczba złamań związanych z osteoporozą będzie prawdopodobnie znacząco wzrastać w najbliższych latach. W tym kontekście niezwykle istotne staje się zrozumienie czynników wpływających na skuteczność terapii przeciwosteoporotycznych.

Zdrowie mięśni jest ściśle powiązane z wytrzymałością kości, a niska masa kostna często współistnieje ze zmniejszoną masą mięśniową. Zjawisko to, określane jako osteosarkopenia, stanowi stosunkowo nowy „olbrzym geriatryczny” w medycynie. Niska aktywność fizyczna negatywnie wpływa zarówno na mięśnie, jak i kości, podczas gdy ćwiczenia fizyczne mogą chronić zdrowie układu mięśniowo-szkieletowego. Coraz więcej dowodów sugeruje istnienie wzajemnej komunikacji między tkanką mięśniową a kostną, prowadzącej do wzajemnego wpływu metabolicznego. Niektóre cząsteczki pochodzenia mięśniowego, takie jak miokina iryzyna i indukowany wysiłkiem fizycznym czynnik mięśniowy – kwas β-aminoizomasłowy, pozytywnie wpływają na tkankę kostną, zwiększając aktywność osteoblastów i zapobiegając apoptozie osteocytów. Z drugiej strony, sygnały pochodzące z kości mogą wpływać pozytywnie na mięśnie szkieletowe, jak osteokalcyna, która poprawia funkcje mięśni podczas wysiłku, lub negatywnie, jak ligand receptora aktywującego czynnik jądrowy kappa B (RANKL), który zmniejsza funkcję i siłę mięśni.

“Pacjenci ze zdiagnozowaną sarkopenią mają dwukrotnie większe prawdopodobieństwo wystąpienia osteoporozy niż osoby zdrowe, a każda jednostka wzrostu masy mięśniowej zmniejsza ryzyko osteoporozy o 36%” – podkreślają autorzy badania. Czy jednak masa i siła mięśniowa mogą wpływać na odpowiedź na leczenie przeciwosteoporotyczne? To pytanie dotychczas pozostawało bez odpowiedzi.

Obwód łydki (CC) stanowi pomiar antropometryczny skorelowany z masą mięśniową. Konsekwentnie, zmniejszony obwód łydki obserwowano u osób ze zdiagnozowaną sarkopenią. CC, podobnie jak wskaźnik masy ciała (BMI), był odwrotnie powiązany ze wskaźnikiem złamań biodra wśród starszych osób mieszkających w społeczności. Również siła chwytu dłoni jest związana z masą mięśniową, prędkością chodu, równowagą i codziennymi czynnościami. Większy obwód łydki i wyższa siła chwytu dłoni były związane z lepszą rezerwą prędkości chodu, która jest cennym markerem zdrowia mięśniowo-szkieletowego. Przeciwnie, mniejszy obwód łydki, jak również zmniejszona siła chwytu, były skorelowane z niższą gęstością mineralną kości (BMD), co potwierdza ścisły związek między zdrowiem mięśni i kości.

Jak zaprojektowano badanie nad denosumabem i muskularnością?

Nowe badanie przeprowadzone przez włoskich naukowców dostarcza fascynujących dowodów na temat zależności między parametrami mięśniowymi a skutecznością terapii denosumabem (Dmab) – przeciwciałem monoklonalnym, które hamuje ligand receptora aktywującego czynnik jądrowy kappa B (RANKL), zapobiegając proliferacji i aktywności osteoklastów, a tym samym wykazując działanie antyresorpcyjne na kość. Udowodniono, że bezpiecznie zwiększa BMD i zmniejsza ryzyko złamań w różnych warunkach klinicznych. Wcześniejsze badania eksperymentalne sugerowały, że Dmab może poprawiać siłę mięśniową i pozytywnie wpływać na wydolność mięśniową u pacjentów z niską gęstością mineralną kości (BMD), jednak do tej pory wpływ masy i siły mięśniowej na przewidywanie skuteczności Dmab nie był badany w warunkach rzeczywistych.

W retrospektywnym badaniu wzięło udział 130 kobiet po menopauzie z wysokim ryzykiem złamań, które zgłosiły się do poradni specjalistycznej chorób metabolicznych kości w latach 2020-2023. Pacjentki z historią raka, niewydolnością nerek lub wątroby, niewydolnością serca, dysfunkcją tarczycy lub przytarczyc lub nieprawidłowym poziomem wapnia w surowicy nie zostały włączone do badania. Uczestniczki otrzymywały Dmab w ramach wtórnej profilaktyki złamań niskoenergetycznych, zgodnie z krajowymi przepisami dotyczącymi refundacji leków we Włoszech. Warunkiem kwalifikacji pacjenta był pomiar BMD w ciągu sześciu miesięcy przed rozpoczęciem leczenia Dmab i na końcu badania, a także minimalny czas trwania leczenia Dmab wynoszący osiemnaście miesięcy bez przerw.

Na początku leczenia Dmab zastosowano narzędzie do oceny ryzyka złamań, FRAX, do obliczenia 10-letniego prawdopodobieństwa poważnych złamań (które obejmowały złamania biodra, kręgosłupa, kości ramiennej lub nadgarstka) i złamań biodra, biorąc pod uwagę kilka klinicznych czynników ryzyka, takich jak wiek, płeć, waga, wzrost, historia osobistych złamań, historia złamań biodra u rodziców, palenie tytoniu, stosowanie glikokortykoidów, reumatoidalne zapalenie stawów, wtórna osteoporoza, spożycie alkoholu. Wynik FRAX obliczono bez uwzględnienia BMD. Współchorobowość wyrażono za pomocą wskaźnika chorób współistniejących Charlsona (CCI). Przeprowadzono kwestionariusz SARC-F (Siła, Pomoc w chodzeniu, Wstawanie z krzesła, Wchodzenie po schodach i Upadki) w celu zbadania prawdopodobieństwa sarkopenii (dla wyniku ≥ 4).

Badacze dokonali kompleksowej oceny pacjentek, uwzględniając nie tylko parametry kostne, ale również wskaźniki masy i funkcji mięśniowej. Obwód łydki (CC) mierzono w pozycji siedzącej, z kolanem zgiętym pod kątem 90°, używając taśmy mierniczej, rejestrując maksymalną wartość między dwiema kończynami, wyrażoną w cm. Do oceny siły chwytu dłoni, wyrażonej w kg, użyto dynamometru Jamar. BMD mierzono za pomocą absorpcjometrii podwójnej energii promieniowania rentgenowskiego (DXA), złotego standardu, w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L1-L4) w projekcji przednio-tylnej i w szyjce kości udowej, używając densytometru Hologic Discovery kalibrowanego codziennie ze współczynnikiem zmienności (CV) wynoszącym 0,5%.

Pacjentki otrzymywały Dmab w dawce 60 mg podskórnie co 6 miesięcy, wraz z suplementacją witaminy D (25 000 IU cholekalcyferolu co 14 dni). Tylko pacjentki z niewystarczającym spożyciem wapnia w diecie otrzymywały codzienną suplementację węglanu wapnia w dawce 500-1000 mg. Średni wiek uczestniczek wynosił 70,2 ± 9,4 lat, a średni czas trwania leczenia Dmab wynosił 43,2 ± 24 miesiące.

Jakie kluczowe wyniki ujawnia analiza statystyczna?

Wyniki badania są niezwykle interesujące. Uczestnicy wykazali wysokie ryzyko złamania z 10-letnim prawdopodobieństwem głównych złamań osteoporotycznych i złamania biodra wynoszącym odpowiednio 29,3% i 14,6%. Wynik CCI (4,4 ± 1,7) wskazywał na populację z chorobami współistniejącymi. SARC-F większy niż 4 stwierdzono u 42 (32,3%) pacjentek. Te uczestniczki, w porównaniu z osobami z wartościami SARC-F niższymi niż 4, wykazały znacząco wyższy wiek (72,7 ± 10,5 vs 68,02 ± 9,31 lat), wyższy CCI (5,48 ± 2,06 vs 3,79 ± 1,29), wyższe 10-letnie prawdopodobieństwo złamań biodra (18,96 ± 14,3 vs 12,97 ± 13,2%) i niższy wynik siły chwytu dłoni (19,09 ± 6,37 vs 24,77 ± 6,4 kg).

Wskaźnik CCI był dodatnio skorelowany z wynikiem FRAX obliczonym dla głównych złamań osteoporotycznych (r = 0,391, p < 0,001) i dla złamań biodra (r = 0,51, p < 0,001). Wynik CCI był ujemnie związany ze statusem witaminy D, mierzonym poziomami 25(OH)D (r = − 0,19; p = 0,02) i z siłą chwytu dłoni (r = − 0,36; p < 0,001); dlatego osoby z większą liczbą chorób współistniejących były narażone na wysokie ryzyko złamań i wykazywały niższe poziomy witaminy D i mniejszą siłę mięśni. Wynik CCI był również dodatnio związany z wiekiem chronologicznym (r = 0,618, p < 0,001) i BMI (r = 0,242, p = 0,008).

Wynik SARC-F był dodatnio związany z wiekiem (r = 0,243, p = 0,022), wynikiem CCI (r = 0,482, p < 0,001), wynikiem FRAX (zarówno dla głównych złamań: r = 0,21; jak i dla złamania kości udowej: r = 0,047, p^all < 0,05) i zmianą BMD w odcinku lędźwiowym (r = 0,25, p = 0,05); był ujemnie związany z siłą chwytu (r = −0,473, p < 0,001).

Obwód łydki był dodatnio związany z wartościami T-score w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (r = 0,262, p = 0,034) i szyjce kości udowej (r = 0,359, p = 0,004). Obwód łydki był dodatnio skorelowany z BMI (r = 0,44, p < 0,001) i ujemnie skorelowany z wynikiem FRAX (r = −0,275, p = 0,028 i r = − 0,246, p = 0,04; odpowiednio dla głównych złamań osteoporotycznych i złamań biodra). Siła chwytu dłoni była również ujemnie związana z wiekiem (r = − 0,368, p = < 0,001) i z 10-letnim ryzykiem złamania kości udowej (r = − 0,219, p = 0,015); zaobserwowano również dodatnią zależność z wartością BMD w szyjce kości udowej na końcu badania (r = 0,212, p = 0,05).

U pacjentek odnotowano znaczący wzrost BMD zarówno w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (T-score: − 2,24 ± 1,13 vs − 2,76 ± 0,97 SD), jak i w szyjce kości udowej (T-score: − 2,08 ± 0,78 vs − 2,32 ± 0,77 SD). Bezwzględna zmiana BMD wyniosła 9,6% dla kręgosłupa lędźwiowego i 7,3% dla kości udowej. Zmiany BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa i szyjce kości udowej były odwrotnie proporcjonalne do odpowiednich wyjściowych wartości BMD (r = − 0,37, p = 0,001 i r = − 0,41, p < 0,001). Modyfikacja BMD szyjki kości udowej była również odwrotnie związana z CCI (r = − 0,27, p = 0,012).

W analizie regresji wielokrotnej, zmianę BMD szyjki kości udowej uznano za zmienną zależną, podczas gdy wiek, BMI, CCI, CC, siłę chwytu dłoni, BMD szyjki kości udowej na początku badania, 25(OH)D i czas trwania leczenia Dmab jako zmienne niezależne. “W tym modelu tylko obwód łydki (β = 1,76, SE = 0,82, p = 0,03) i wyjściowa wartość BMD kości udowej (β = − 94,19, SE = 26,09, p = 0,0009) były niezależnie związane ze zmianami BMD kości udowej w czasie” – raportują badacze. Oznacza to, że pacjentki z większym obwodem łydki, a więc prawdopodobnie z większą masą mięśniową, wykazywały lepszą odpowiedź na leczenie denosumabem.

Czy komunikacja mięśniowo-kościowa ma znaczenie kliniczne?

Czy zatem istnieje dwukierunkowa komunikacja biochemiczna między mięśniami a kośćmi? Badacze zwracają uwagę na rosnące zainteresowanie cząsteczkami pochodzenia mięśniowego, które mogą wpływać na metabolizm kości i utrzymywać zdrowie kości. Przykładem jest iryzyna – hormon indukowany wysiłkiem fizycznym, który promuje osteogenezę i łagodzi utratę kości w osteoporozie i sarkopenii, a także jest niezależnie związany ze złamaniami kręgów.

Ścisły związek między masą kostną a mięśniową jest faktem zarówno w warunkach fizjologicznych, jak i patologicznych. Częstość występowania osteosarkopenii jest zwykle wyższa u starszych osób, które wykazują wspólne czynniki ryzyka rozwoju osteoporozy i sarkopenii, w tym brak aktywności fizycznej i złe odżywianie, ale także cierpią z powodu większego obciążenia chorobami współistniejącymi. Zmniejszona funkcja mięśni jest również związana z osteoporozą z nieużywania, jak obserwowano w kończynie z niedowładem połowiczym po udarze lub w genetycznie uwarunkowanych schorzeniach, takich jak dystrofia mięśniowa. Upośledzona masa i/lub funkcja mięśni może zatem wpływać na metabolizm kości, nie tylko z powodu zmniejszonego stresu mechanicznego, ale także z powodu modyfikacji wzorców molekularnych związanych z uwalnianiem cytokin i miokin.

Warto również zauważyć, że denosumab może działać bezpośrednio na mięśnie. Jak sugerują wcześniejsze badania, Dmab może poprawiać siłę mięśniową kończyn u kobiet z osteoporozą i zmniejszać skłonność do upadków. Ostatnio zaproponowano, że wpływ Dmab na mięśnie może być niezależny od działania na kości, będąc zależnym od blokady RANKL, i może być, przynajmniej częściowo, odpowiedzialny za obserwowaną redukcję ryzyka złamań.

Jak te odkrycia zmieniają podejście do leczenia osteoporozy?

Ogólnie rzecz biorąc, badanie to potwierdza znaczenie zarówno BMD szyjki kości udowej, jak i obwodu łydki w przewidywaniu odpowiedzi na Dmab. Ponieważ niższa BMD szyjki kości udowej może być obserwowana u kobiet z mniejszą masą mięśniową kończyn dolnych, można spekulować, że u tych pacjentek skuteczność Dmab może być również osiągana przez korzystne działanie na tkankę mięśniową, ostatecznie prowadząc do zmniejszenia ryzyka złamań.

Chociaż potwierdzono związek między siłą mięśniową a ryzykiem złamań u kobiet po menopauzie, w tym badaniu nie zaobserwowano związku między odpowiedzią na Dmab a wyjściową siłą chwytu dłoni. Chociaż wynik ten może być uznany za nieoczekiwany, może to być związane z ograniczoną precyzją w uchwyceniu wydajności mięśni kończyn dolnych przez pomiar siły chwytu, w porównaniu do innych testów wydajnościowych, takich jak na przykład test wstawania z krzesła, który nie został przeprowadzony. Dmab może również mieć wpływ na muskulaturę, na co wskazuje zmniejszona skłonność do upadków u leczonych pacjentów, co może przyczynić się do zmniejszenia ryzyka złamań przy stosowaniu Dmab, jak wskazano w analizie post-hoc pięciu badań klinicznych z udziałem Dmab przeprowadzonej przez Chotiyarnwong i wsp.

Jakie są praktyczne implikacje tych odkryć? Przede wszystkim podkreślają one znaczenie oceny parametrów mięśniowych, takich jak obwód łydki, w przewidywaniu odpowiedzi na leczenie denosumabem. Może to pomóc lekarzom w indywidualizacji terapii osteoporozy i zidentyfikowaniu pacjentek, które mogą odnieść największe korzyści z leczenia Dmab.

Badanie ma pewne ograniczenia, głównie związane z jego retrospektywnym charakterem, małą wielkością próby, udziałem wyłącznie kobiet, co nie pozwala na rozszerzenie uzyskanych wyników na mężczyzn, oraz brakiem innych testów funkcjonalnych mięśni, oprócz pomiaru siły chwytu, zdolnych do zbadania wydajności kończyn dolnych. Jednocześnie jednorodność próby, reprezentowanej wyłącznie przez kobiety po menopauzie, wszystkie otrzymujące to samo leczenie, w tym witaminę D, oraz scentralizowane pomiary instrumentalne i kliniczne, można uznać za mocne strony badania.

Podsumowując, badanie to podkreśla trwałą poprawę BMD spowodowaną przez denosumab w rzeczywistym scenariuszu klinicznym, koncentrując się na kobietach po menopauzie z wysokim ryzykiem złamań. Zmiana BMD, zarówno w kręgosłupie lędźwiowym, jak i szyjce kości udowej, była związana z masą mięśniową, a największy przyrost BMD w szyjce kości udowej uzyskano u kobiet o większym obwodzie łydki.

Te odkrycia powinny zachęcić klinicystów do zwracania uwagi na mięśnie w zindywidualizowanym podejściu do leczenia osteoporozy. Jak zauważają badacze: “Nasze wyniki mogą również zachęcić do dalszych badań prospektywnych skupiających się na mięśniach, które ostatecznie przyczynią się do zmniejszenia ryzyka złamań”. Czy rutynowy pomiar obwodu łydki stanie się standardem w praktyce klinicznej przy kwalifikacji do leczenia denosumabem? Czas pokaże, ale wyniki tego badania z pewnością otwierają nowe perspektywy w leczeniu osteoporozy.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na grupie 130 kobiet po menopauzie wykazało istotny związek między masą mięśniową a skutecznością leczenia osteoporozy denosumabem. Pacjentki z większym obwodem łydki, który jest wskaźnikiem masy mięśniowej, wykazywały lepszą odpowiedź na terapię, co przejawiało się większym wzrostem gęstości mineralnej kości. W trakcie badania zaobserwowano znaczący wzrost BMD zarówno w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (9,6%), jak i w szyjce kości udowej (7,3%). Wykazano również istnienie dwukierunkowej komunikacji biochemicznej między mięśniami a kośćmi, gdzie cząsteczki pochodzenia mięśniowego, takie jak iryzyna, wpływają pozytywnie na metabolizm kostny. Odkrycia te podkreślają znaczenie oceny parametrów mięśniowych w przewidywaniu skuteczności terapii denosumabem i sugerują potrzebę holistycznego podejścia do leczenia osteoporozy, uwzględniającego zarówno aspekt kostny, jak i mięśniowy.