Czy PREFERRED-1 ma szansę zrewolucjonizować prewencję złamań?
Badanie PRevEnting FracturEs in REnal Disease-1 (PREFERRED-1) stanowi pilotażowe, pragmatyczne badanie kliniczne z randomizacją, które ocenia wykonalność wdrożenia ścieżki leczenia denosumabem u pacjentów poddawanych hemodializie (HD) w celu prewencji złamań osteoporotycznych. Badanie charakteryzuje się nowatorskim podejściem, w którym interwencja jest w pełni zintegrowana z rutyną ośrodków dializacyjnych, co eliminuje konieczność dodatkowych wizyt badawczych.
Złamania niskoenergetyczne kręgosłupa, bioder, nadgarstków, barków i miednicy stanowią istotną przyczynę chorobowości, prowadząc do hospitalizacji, niepełnosprawności, instytucjonalizacji i śmierci. U pacjentów poddawanych HD ryzyko złamań jest ponad pięciokrotnie wyższe niż u osób w podobnym wieku bez przewlekłej choroby nerek (CKD), a konsekwencje złamań są znacznie poważniejsze – obejmują dłuższe hospitalizacje i dwukrotnie wyższe ryzyko śmiertelności wewnątrzszpitalnej w porównaniu z pacjentami bez CKD.
Ukierunkowane działania zapobiegające złamaniom niskoenergetycznym u pacjentów HD są kluczowe, jednak optymalne postępowanie pozostaje niepewne. Bisfosfoniany, będące lekami pierwszego wyboru w zapobieganiu złamaniom osteoporotycznym, są wydalane przez nerki i przeciwwskazane przy szacowanym współczynniku filtracji kłębuszkowej (eGFR) poniżej 35 ml/min/1,73 m². Raloksyfen, selektywny modulator receptorów estrogenowych zmniejszający ryzyko złamań kręgów u kobiet po menopauzie, wiąże się z ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych. Teryparatyd wymaga codziennych iniekcji podskórnych i jest przeciwwskazany u osób z nadczynnością przytarczyc, powszechną w CKD. Romosozumab nie jest zatwierdzony do stosowania u osób z eGFR poniżej 35 ml/min/1,73 m² i niesie ostrzeżenie dotyczące zdarzeń sercowo-naczyniowych.
Jak denosumab wpływa na ryzyko złamań?
Denosumab (Prolia, Amgen) jest inhibitorem ligandu receptora aktywatora czynnika jądrowego κB (RANKL), podawanym podskórnie co 6 miesięcy. W kluczowym badaniu FREEDOM u kobiet po menopauzie, denosumab zmniejszał ryzyko złamań biodra o około 40%, złamań pozakręgowych o około 20% i złamań kręgosłupa o około 70% w porównaniu z placebo. Denosumab został zatwierdzony do stosowania w Kanadzie ponad dekadę temu i może być przepisywany osobom dializowanym, ponieważ jego farmakokinetyka i dynamika nie są modyfikowane przez chorobę nerek.
Pomimo zatwierdzenia do stosowania u pacjentów HD, istnieje bardzo mało dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo denosumabu w tej populacji. Badania obserwacyjne koncentrowały się głównie na gęstości mineralnej kości (BMD) i brakowało im mocy statystycznej do określenia skuteczności w zapobieganiu złamaniom – wyniku o największym znaczeniu dla pacjentów i lekarzy. W analizie post-hoc podgrup badania FREEDOM, denosumab zmniejszał ryzyko złamań niskoenergetycznych niezależnie od stadium CKD, jednak włączono tylko 73 kobiety z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min, a żadna z uczestniczek nie była poddawana HD.
Czy denosumab zwiększa ryzyko hipokalcemii?
Istnieje również dobrze opisane ryzyko hipokalcemii związane ze stosowaniem denosumabu, szczególnie u osób z chorobą nerek. W badaniach przeprowadzonych w Ontario w Kanadzie stwierdzono, że ryzyko hipokalcemii było najwyższe u osób z CKD poddawanych dializie. W ciągu 180 dni od przepisania denosumabu, łagodna (skorygowane stężenie wapnia w albuminie <2,00 mmol/l) i ciężka hipokalcemia (<1,8 mmol/l) wystąpiła odpowiednio u 24,1% i 14,9% osób z eGFR <15 ml/min/1,73 m², w porównaniu z ryzykiem 0,6% i 0,2% u osób z zachowaną funkcją nerek.
Chociaż czynniki ryzyka hipokalcemii wywołanej denosumabem zostały zidentyfikowane (np. niskie stężenie wapnia przed iniekcją) i można je złagodzić poprzez staranny dobór pacjentów (tj. zapewnienie, że pacjenci mają zoptymalizowane zaburzenia mineralne i kostne w przewlekłej chorobie nerek, ścisłe monitorowanie kliniczne i jednoczesną suplementację witaminą D i wapniem), skuteczność i bezpieczeństwo tych środków nie zostały formalnie przetestowane w warunkach randomizowanego badania klinicznego.
Jak przebiega badanie PREFERRED-1?
Badanie PREFERRED-1 ma na celu ocenę wykonalności dużego, wieloośrodkowego badania z randomizacją porównującego ścieżkę leczenia denosumabem ze standardową opieką (bez stosowania denosumabu) u pacjentów poddawanych HD. Badanie zostanie przeprowadzone w co najmniej 6 różnych ośrodkach HD (akademickich i środowiskowych) w Ontario i obejmie co najmniej 60 pacjentów. Pacjenci będą randomizowani w stosunku 1:1 do ścieżki leczenia denosumabem lub standardowej opieki bez denosumabu.
Do badania kwalifikują się pacjenci w wieku ≥40 lat, z dostępem do denosumabu poprzez świadczenia refundacyjne, z wyjściowym skorygowanym stężeniem wapnia w surowicy ≥2,15 mmol/l, stężeniem parathormonu (PTH) ≥15 pmol/l i podwyższonym ryzykiem złamań niskoenergetycznych. Kryteria wykluczenia obejmują m.in. oczekiwane odzyskanie funkcji nerek, planowane zaprzestanie HD, przejście na dializę domową lub otrzewnową, stosowanie cynakalcetu lub innych leków przeciwosteoporotycznych, a także historię złamań kości udowej przypisywanych lekom przeciwosteoporotycznym.
Wyższe ryzyko złamania niskoenergetycznego definiowane jest przez co najmniej jedno z następujących kryteriów: 10-letnie ryzyko głównego złamania osteoporotycznego ≥15% lub 10-letnie ryzyko złamania biodra >3% według narzędzia oceny ryzyka złamań WHO, które jest zwalidowane w HD i nie wymaga BMD; wcześniejsza historia złamania biodra lub kręgosłupa (gdzie to drugie mogło być bezobjawowe i obserwowane tylko radiograficznie); lub dwa lub więcej złamań niskoenergetycznych kości ramiennej, nadgarstka i/lub miednicy.
Interwencja obejmuje denosumab 60 mg podawany podskórnie co 6 miesięcy, dostosowanie stężenia wapnia w dializacie oraz podawanie doustnego lub dożylnego kalcytriolu lub kalcydiolu przez 6 tygodni po każdej iniekcji denosumabu, a także cotygodniowe monitorowanie stężenia wapnia i fosforanów przez 7 tygodni po każdej iniekcji. Przed podaniem denosumabu wymagane jest stężenie 25-hydroksywitaminy D ≥50 nmol/l oraz skorygowane stężenie wapnia w surowicy ≥2,15 mmol/l.
Grupa standardowej opieki nie otrzyma denosumabu ani dodatkowej profilaktyki wapniem czy witaminą D. Pacjenci będą nadal monitorowani zgodnie z obecnym standardem praktyki w ich ośrodku dializacyjnym. Obie grupy mogą otrzymywać bieżące leczenie zaburzeń mineralnych i kostnych w przewlekłej chorobie nerek (CKD-MBD) według uznania zespołu nefrologicznego przez cały czas trwania badania.
Jakie są kluczowe punkty końcowe badania?
Pierwszorzędowe punkty końcowe dotyczące wykonalności obejmują rekrutację (odsetek pacjentów zrandomizowanych w ciągu 26 tygodni od rozpoczęcia badania w każdym ośrodku) oraz przestrzeganie interwencji badawczej. Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa obejmują występowanie hipokalcemii i objawowej hipokalcemii, a także zmiany stężenia wapnia i PTH w surowicy. Dodatkowo oceniana będzie satysfakcja pacjentów z procesu e-zgody i interwencji.
Badanie PREFERRED-1 wykorzystuje metody centralne (e-zgoda), zbieranie danych z rzeczywistej praktyki klinicznej oraz usprawnione procesy (interwencja jest prowadzona w ośrodku HD bez dodatkowych wizyt związanych z badaniem). Wyniki badania pilotażowego odpowiedzą na pytanie, czy pełne badanie jest wykonalne. Przewiduje się, że wyniki pełnego badania dostarczą wiedzy na temat zapobiegania złamaniom niskoenergetycznym w słabo zbadanej populacji, co może potencjalnie przekształcić opiekę nad złamaniami u pacjentów z chorobą nerek i metaboliczną chorobą kości.
Badanie PREFERRED-1 ma szczególne znaczenie, gdyż koncentruje się na populacji wysokiego ryzyka, która była często wykluczana z badań klinicznych dotyczących prewencji złamań. Środowisko HD jest szczególnie odpowiednie do tego badania, ponieważ pacjenci otrzymują wszystkie zabiegi w tym samym ośrodku, gdzie stosowany jest jednolity zestaw standardowych procedur, a pacjenci są bardzo dokładnie monitorowani (3-4 razy w tygodniu). Ponadto, badanie nie wymaga wyników BMD do włączenia pacjentów, co jest istotne, ponieważ badanie to może być trudne dla pacjentów ze względu na konieczność dodatkowej wizyty lekarskiej, a wyniki BMD mogą być znacząco zaburzone przez zwapnienia i nadczynność przytarczyc w chorobie nerek.
Chociaż istnieje ryzyko hipokalcemii związane ze stosowaniem denosumabu, badacze zapewnią, że uczestnicy mają prawidłowe stężenie wapnia, docelowe wartości PTH i odpowiednie stężenie 25-OHD na początku badania. Zapewnią również profilaktykę wapniem i witaminą D w sposób ułatwiający przestrzeganie zaleceń oraz ścisłe monitorowanie. Wcześniejsze roczne badania denosumabu u pacjentów HD, w których podawano profilaktycznie wapń, nie wykazały zwiększonego ryzyka hiperkalcemii ani obaw dotyczących zdrowia naczyniowego uczestników, którzy otrzymali leczenie.
Mimo że opisano przypadki nawracających złamań kompresyjnych kręgów po nagłym przerwaniu stosowania denosumabu, badacze mają plany łagodzenia skutków dla osób, które mogą potrzebować przerwania interwencji. W przypadku wystąpienia działania niepożądanego po pierwszym leczeniu, denosumab prawdopodobnie można bezpiecznie odstawić, ponieważ nie odnotowano przypadków nawrotowych złamań po przerwaniu pojedynczych dawek terapii. Po zakończeniu badania wszyscy pacjenci w grupie interwencyjnej będą nadal kwalifikować się do otrzymywania leku poprzez prowincjonalny formularz.
Czy pragmatyczne podejście podnosi wartość badań?
Metodologia badania PREFERRED-1 jest szczególnie godna uwagi ze względu na pragmatyczne podejście do prowadzenia badań klinicznych. Zamiast tradycyjnego modelu, w którym personel badawczy podaje interwencję i przeprowadza dedykowane wizyty kontrolne, badanie wykorzystuje personel opieki rutynowej do dostarczania interwencji, a wyniki badania są zbierane przy użyciu danych z rutynowej opieki, w tym administracyjnych danych zdrowotnych. Takie podejście zmniejsza obciążenie pacjentów, którzy już i tak spędzają 3-4 godziny na sesjach HD 3-4 dni w tygodniu, oraz zmniejsza koszty dla badaczy.
Tradycyjnie zaprojektowane RCT mogą być intensywne pod względem zasobów i czasu oraz kosztować od 2000 do 10 000 USD za uczestnika. Zachęcanie pacjentów poddawanych HD do udziału w badaniu z koniecznością dodatkowych badań i obserwacji może być trudne, ponieważ pacjenci są już obciążeni sesjami HD trwającymi 3-4 godziny 3-4 dni w tygodniu.
W Ontario dane administracyjne dotyczące zdrowia są przechowywane w bazach danych ICES i łączone za pomocą unikalnych kodowanych identyfikatorów. ICES jest podmiotem określonym w ustawie o ochronie informacji o zdrowiu osobistym Ontario (PHIPA). Projekty wykorzystujące dane gromadzone przez ICES zgodnie z sekcją 45 PHIPA są zwolnione z przeglądu przez komisję etyki badań.
Do celów badania PREFERRED-1 należy zbadanie, czy usprawnione metody rekrutacji mogą ułatwić rekrutację w wielu ośrodkach w odpowiednim czasie, wykazanie dobrego przestrzegania protokołu badania i jego akceptacji przez uczestników, zapewnienie, że uczestnicy przestrzegają przydziału do leczenia, oraz potwierdzenie braku “sygnałów” niemożliwych do opanowania szkód (tj. hipokalcemii), które uniemożliwiłyby testowanie interwencji na większą skalę.
Protokół badania został opracowany przy pomocy osoby z doświadczeniem życia z chorobą nerek i osteoporozą. Badanie zostało zatwierdzone przez Clinical Trials Ontario, Health Sciences Research Ethics Boards na Western University, Huron Perth Healthcare Alliance Ethics Committee i Woodstock Hospital Ethics Committee. Przebieg badania pilotażowego będzie nadzorowany przez zewnętrzny komitet monitorowania bezpieczeństwa danych składający się z trzech ekspertów w dziedzinie CKD-MBD, osteoporozy i chorób nerek.
Jak zorganizowana jest rekrutacja i randomizacja?
Ośrodki dializacyjne w Ontario otrzymają materiały socjalizacyjne PREFERRED-1 (tj. broszurę badania i FAQ). Dla ośrodków zainteresowanych udziałem zostaną zaplanowane wideokonferencje w celu przeglądu wszystkich procesów badania i zbierania danych. W każdym uczestniczącym ośrodku zostanie wyznaczony “lider” badania (pielęgniarka/pielęgniarka praktyki/farmaceuta/lekarz). Lider (lub delegowany RA ośrodka) będzie wstępnie badać kwalifikujących się pacjentów za pomocą prostego formularza zbierania danych. Potencjalnie kwalifikujący się pacjenci zostaną następnie zapytani przez lidera lub RA ośrodka o ich zainteresowanie badaniem. Pacjenci zostaną zaproszeni do obejrzenia elektronicznego filmu rekrutacyjnego, listu informacyjnego i formularza zgody (REDCap).
Pacjenci zainteresowani udziałem mogą wyrazić zdalną e-zgodę. Aby ułatwić ten proces, mogą być połączeni w czasie rzeczywistym z centralnym RA w celu przeglądu badania i odpowiedzi na wszelkie pytania, które mogą mieć. Centralny zespół PREFERRED-1 obejmuje również centralną pielęgniarkę badawczą, która może odpowiedzieć na wszelkie pytania. Jeśli pacjent zdecyduje się na udział, formularz zgody zostanie podpisany. Jeśli ośrodki sobie życzą, zgoda może być również uzyskana osobiście przez delegowanego RA za pomocą platformy e-zgody lub papieru. Pacjenci mogą mieć do 1 miesiąca na wyrażenie zgody. Świadoma zgoda będzie dobrowolna i może zostać wycofana w dowolnym momencie.
Jeśli uczestnik nie kwalifikuje się do randomizacji (z powodu wartości wapnia lub PTH poza zakresem), może zostać ponownie przebadany pod kątem włączenia 2 miesiące później.
Wyrażający zgodę uczestnicy będą indywidualnie randomizowani blokowo (tj. w obrębie ośrodka HD) do ścieżki leczenia denosumabem w porównaniu z brakiem denosumabu przez centralnego statystyka przy użyciu komputerowo generowanego przydziału przechowywanego w ośrodku koordynującym. Przydział zostanie przekazany liderowi ośrodka, a także uczestnikom. Uczestnicy, którzy nie kwalifikują się, również zostaną poinformowani.
Charakter interwencji sprawia, że nie jest możliwe zaślepienie uczestników, personelu dializacyjnego lub nefrologów co do przydzielonego leczenia. Jednak proces losowego przydzielania pacjentów do dwóch ramion badania będzie utajniony, a zarówno badacze, jak i analitycy danych będą zaślepieni. Wyniki są również obiektywne, z z góry określonymi progami (tj. rekrutacja, przestrzeganie zaleceń, wartości laboratoryjne).
Jakie korzyści przyniesie wdrożenie badania?
Plan rozpowszechniania wiedzy obejmuje zarówno strategie zintegrowane, jak i końcowe, kierowane ramami wiedzy-do-działania. Zintegrowane przekazywanie wiedzy będzie ułatwione przez partnerów pacjentów, klinicystów, badaczy, organizacje tworzące wytyczne i członków społeczności (interpretujących wyniki i kształtujących materiały do rozpowszechniania). Rozpowszechnianie na koniec projektu będzie obejmować publikację wyników w recenzowanych czasopismach z otwartym dostępem, prezentacje na konferencjach naukowych oraz opracowanie dostosowanych materiałów, takich jak streszczenia w prostym języku, infografiki, briefingi polityczne i webinaria.
Badanie PREFERRED-1 ma potencjał, aby znacząco wpłynąć na praktykę kliniczną w zakresie prewencji złamań u pacjentów poddawanych hemodializie. Jeśli badanie pilotażowe wykaże wykonalność, a następnie pełne badanie potwierdzi skuteczność denosumabu w zmniejszaniu ryzyka złamań w tej populacji wysokiego ryzyka, może to prowadzić do zmiany standardowej praktyki i poprawy wyników klinicznych. Badanie to stanowi również przykład innowacyjnego podejścia do prowadzenia badań klinicznych, które minimalizuje obciążenie pacjentów i badaczy, a jednocześnie generuje istotne klinicznie dowody.
W szerszym kontekście, badanie PREFERRED-1 adresuje ważną lukę w opiece nad pacjentami z zaawansowaną chorobą nerek, którzy są narażeni na wysokie ryzyko złamań osteoporotycznych i związanych z nimi powikłań. Poprzez testowanie wykonalności wdrożenia ścieżki leczenia denosumabem w rutynowej opiece nad pacjentami poddawanymi hemodializie, badanie to może przyczynić się do opracowania skutecznych strategii prewencji złamań w tej populacji, co może potencjalnie zmniejszyć zachorowalność, śmiertelność i koszty opieki zdrowotnej związane z złamaniami.
Jakie są perspektywy zakończenia badania?
Badanie zostało zainicjowane w czerwcu 2022 roku z przewidywanym zakończeniem w styczniu 2026 roku. Będziemy śledzić uczestników aż do śmierci, emigracji z Ontario lub daty zakończenia badania. Wszystkie wyniki zostaną przedstawione opisowo (średnie, odchylenie standardowe, mediany, IQR, liczby i procenty). Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania SAS V.9.4 (SAS Institute) i oprogramowania statystycznego R V.3.6.1.
Podsumowanie
Badanie PREFERRED-1 jest pionierskim projektem badawczym oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo denosumabu w zapobieganiu złamaniom osteoporotycznym u pacjentów poddawanych hemodializie. Pacjenci hemodializowani mają znacząco podwyższone ryzyko złamań i poważniejsze konsekwencje zdrowotne w porównaniu z populacją ogólną. Denosumab, podawany podskórnie co 6 miesięcy, wykazał obiecujące wyniki w zmniejszaniu ryzyka różnych typów złamań, jednak jego stosowanie wiąże się z ryzykiem hipokalcemii, szczególnie u osób z chorobą nerek. Badanie wykorzystuje innowacyjne, pragmatyczne podejście, integrując interwencję z rutynową opieką w ośrodkach dializacyjnych. Obejmuje starannie wyselekcjonowaną grupę pacjentów i zawiera szczegółowy protokół monitorowania bezpieczeństwa. Wyniki badania mogą mieć istotny wpływ na standardy opieki w prewencji złamań u pacjentów hemodializowanych, potencjalnie prowadząc do znaczącej poprawy wyników klinicznych w tej grupie wysokiego ryzyka.
