Przełom w leczeniu osteoporozy: terapia łączona skuteczniejsza niż monoterapia

Czy łączona terapia to klucz do lepszego leczenia PMOP?

Wyniki najnowszego badania klinicznego przeprowadzonego w Yuyao People’s Hospital wskazują, że terapia łączona z zastosowaniem kwasu zoledronowego i denosumabu wykazuje znacząco wyższą skuteczność w leczeniu postmenopauzalnej osteoporozy (PMOP) w porównaniu z monoterapią kwasem zoledronowym. Badanie obejmujące 80 pacjentek z PMOP, prowadzone przez okres 12 miesięcy, dostarczyło istotnych dowodów na korzyści wynikające z kombinowanego podejścia terapeutycznego.

PMOP stanowi powszechne metaboliczne zaburzenie kostne charakteryzujące się zmniejszoną gęstością mineralną kości (BMD) oraz zwiększoną kruchością szkieletu, co prowadzi do złamań i innych poważnych powikłań. Schorzenie to wynika z niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie, gdzie resorpcja kości przewyższa ich formowanie, skutkując niewystarczającą masą kostną i zwiększoną podatnością na złamania niskoenergetyczne. Badania wskazują, że kobiety po menopauzie powyżej 50. roku życia są ponad sześciokrotnie bardziej narażone na rozwój PMOP w porównaniu z mężczyznami w tym samym wieku, a ryzyko wzrasta wraz z wiekiem. Szczególnie złamania biodra są dewastujące, prowadząc do śmierci u 21-30% pacjentów w ciągu roku.

Obecnie diagnoza PMOP opiera się głównie na pomiarach BMD, które są uznawane za złoty standard. Jednak ze względu na powolne zmiany tego parametru, BMD ma pewne ograniczenia w potwierdzaniu diagnozy. Kliniczne podejścia do leczenia PMOP obejmują głównie suplementację wapnia i witaminy D, stosowanie inhibitorów resorpcji kości (takich jak bisfosfoniany) oraz leków stymulujących tworzenie kości. Kwas zoledronowy jest klinicznie stosowany w leczeniu zaburzeń szkieletowych poprzez hamowanie proliferacji osteoklastów, zmniejszanie resorpcji kości i obniżanie ryzyka złamań. Metaanaliza wykazała, że u pacjentek z bezwzględnym ryzykiem 0,010 potrzeba 12,4 miesiąca leczenia bisfosfonianami, aby uniknąć wystąpienia złamania, podczas gdy u pacjentek z bezwzględnym ryzykiem 0,005 wymagane jest 20,3 miesiąca leczenia, aby zapobiec złamaniom biodra. Sugeruje to, że leczenie bisfosfonianami jest najbardziej korzystne dla kobiet z PMOP z oczekiwaną długością życia przekraczającą 12,4 miesiąca.

Jak przebiegała metodologia badania?

Denosumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne, wykazuje wysoce selektywne hamowanie resorpcji kości bez wpływu na aktywność białek kościotwórczych. Badania wykazały, że denosumab i teryparatyd wykazują lepszą skuteczność w poprawie BMD kręgosłupa w porównaniu do ibandronianu. Denosumab wykazał lepsze efekty w poprawie BMD i gęstości kości promieniowej w porównaniu do teryparatydu, z dodatkowymi korzyściami w zapobieganiu złamaniom kręgów i niższą częstością działań niepożądanych w porównaniu do kwasu zoledronowego.

W badaniu zastosowano randomizowany przydział pacjentek do grupy leczonej (TG, n=40) i kontrolnej (CG, n=40). Grupa kontrolna otrzymywała standardową terapię kwasem zoledronowym (5 mg dożylnie raz w roku), natomiast grupa leczona otrzymywała dodatkowo denosumab (60 mg podskórnie co 6 miesięcy). Obie grupy otrzymywały suplementację wapnia i witaminy D3 przez cały okres badania. Oceniano zmiany w BMD, markerach obrotu kostnego, natężeniu bólu kostnego oraz poziomach cytokin zapalnych.

Pacjentki były kwalifikowane do badania zgodnie z kryteriami diagnostycznymi brytyjskich wytycznych klinicznych dotyczących zapobiegania i leczenia osteoporozy z 2021 roku, potwierdzonymi badaniem rentgenowskim. Do badania włączono kobiety co najmniej 2 lata po menopauzie, z poziomem cyklofosfamidu (CTX) ≥0,45 ng/mL, bez znaczących zmian w poziomach N-końcowego propeptydu prokolagenu typu I (PINP). Z badania wykluczono pacjentki z chorobami związanymi z metabolizmem kostnym, ciężką dysfunkcją nerek lub wątroby, nowotworami złośliwymi, przeciwwskazaniami do badanych leków oraz te, które przyjmowały zabronione leki przed włączeniem do badania.

Czy zmiany w BMD przekładają się na korzyści kliniczne?

Po 12 miesiącach leczenia zaobserwowano znaczące zwiększenie BMD w obu grupach (p<0,05), jednak przyrost był istotnie większy w grupie TG w porównaniu z CG (p<0,05). Wartości BMD przed leczeniem w obrębie kręgosłupa lędźwiowego i szyjki kości udowej były porównywalne między grupami (p>0,05). Po leczeniu, BMD kręgosłupa lędźwiowego w grupie TG wynosiło 1,02±0,14 w porównaniu do 0,92±0,13 w grupie CG (p=0,012), a BMD szyjki kości udowej wynosiło odpowiednio 0,95±0,12 i 0,85±0,13 (p=0,028).

Analiza wykazała również znaczące obniżenie poziomów markerów obrotu kostnego w obu grupach. Poziom osteokalcyny w surowicy zmniejszył się bardziej w grupie TG (z 12,5±2,5 do 8,5±1,8 ng/ml) niż w grupie CG (z 12,2±2,8 do 10,5±2,2 ng/ml) (p=0,042). Podobnie, poziomy β-CTX (produktu degradacji kolagenu) i P1NP (propeptydu N-końcowego prokolagenu typu I) uległy większej redukcji w grupie TG (p<0,05), co wskazuje na skuteczniejsze hamowanie resorpcji kości.

Jakie są efekty terapeutyczne i bezpieczeństwo leczenia?

Istotnym aspektem badania była ocena poziomów cytokin zapalnych w surowicy. Po 12 miesiącach leczenia poziomy TNF-α, IL-1α, IL-6, IL-1β i IFN-γ znacząco obniżyły się w obu grupach (p<0,05), przy czym redukcja była bardziej wyraźna w grupie TG (p<0,05). Obserwacja ta sugeruje, że terapia łączona może skuteczniej tłumić odpowiedź zapalną związaną z PMOP.

Ocena natężenia bólu kostnego przy użyciu skali VAS wykazała znaczącą poprawę w obu grupach, z wyraźniejszą redukcją w grupie TG (z 7,2±1,5 do 2,5±1,2) w porównaniu z grupą CG (z 7,0±1,4 do 4,2±1,5) (p=0,005). Obserwacja ta koreluje z redukcją poziomów cytokin zapalnych, sugerując, że ból kostny w PMOP może być związany z procesami zapalnymi.

Szczególnie istotne jest, że częstość występowania działań niepożądanych była znacząco niższa w grupie TG w porównaniu z grupą CG (15,0% vs 47,5%, p<0,05). Pacjentki w grupie TG doświadczały mniej przypadków nudności, gorączki, dolegliwości żołądkowo-jelitowych, zawrotów głowy, podwyższonego ciśnienia krwi i bólu stawów. Ponadto, skuteczność leczenia, oceniana na podstawie liczby pacjentek osiągających efektywną odpowiedź terapeutyczną, była istotnie wyższa w grupie TG (97,5%) w porównaniu z grupą CG (80,0%, p<0,05).

Jak działa synergicznie kwas zoledronowy i denosumab?

Mechanizm działania obu leków jest komplementarny. Kwas zoledronowy wiąże się z jonami wapnia w kości, hamując aktywność komórek resorbujących kość, zakłócając obrót kostny i promując aktywność osteoblastów, co pomaga utrzymać BMD i zmniejsza ryzyko złamań. Denosumab specyficznie celuje i hamuje RANKL (ligand receptora aktywatora czynnika jądrowego κB), blokując jego wiązanie z receptorem RANK. Działanie to zmniejsza tworzenie i aktywność osteoklastów, hamując resorpcję kości i znacząco zwiększając BMD.

Badania wykazały, że długotrwałe stosowanie samych bisfosfonianów zwiększa częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nietolerancja doustna, demencja i słabe wchłanianie. Niedawne badania przeprowadziły screening białka morfogenetycznego kości (BMP) u pacjentek z PMOP, mierząc poziomy w surowicy interleukiny-6 (IL-6), IGF-1, BMP-2, VEGF, leptyny i FGF23. Wyniki wskazały, że IGF-1 i leptyna są kluczowymi biomarkerami PMOP. Ponadto, badanie in vivo ujawniło zmiany w stężeniach w surowicy IL-6, dialdehydu malonowego, azotanów, fosfatazy alkalicznej i fosforanu u szczurów z PMOP. Stąd PMOP może być związana ze zmianami w poziomach cytokin zapalnych w surowicy pacjentek.

Wyniki badania wskazują, że terapia łączona kwasem zoledronowym i denosumabem może zmniejszyć ból kostny związany z osteoporozą poprzez promowanie BMD i masy kostnej, co łagodzi czynniki takie jak utrata kości i odpowiedź zapalna. Crack i wsp. wykazali, że kwas zoledronowy może łagodzić utratę siły bliższej części kości udowej i promować rekonstrukcję kości beleczkowej. Inne badania wykazały, że kwas zoledronowy może zmniejszać ból kostny spowodowany osteodystrofią i obniżać poziomy markerów obrotu kostnego, co jest zgodne z wynikami obecnego badania.

Jakie są ograniczenia badania i przyszłe kierunki terapeutyczne?

Ból kostny wywołany przez PMOP może być związany z odpowiedzią zapalną. Badanie wykazało znacznie podwyższone poziomy cytokin zapalnych IL-1α, IL-1β, IL-6, TNF-α i IFN-γ w surowicy pacjentek z PMOP, wskazując na odpowiedź zapalną. Po leczeniu, synteza cytokin zapalnych w grupie TG została zahamowana, co wskazuje, że terapia kwasem zoledronowym i denosumabem skutecznie zmniejszyła poziom stanu zapalnego. Analiza sugeruje, że zmniejszenie poziomów cytokin zapalnych może być związane ze zmniejszeniem bólu kostnego u pacjentek.

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym brak zaślepienia, co mogło wprowadzić błąd systematyczny w wynikach. Mała wielkość próby (80 pacjentek) może nie być reprezentatywna dla szerszej populacji, a krótki okres obserwacji (12 miesięcy) może nie być wystarczający do uchwycenia długoterminowych efektów leczenia. Przyszłe badania powinny uwzględniać te ograniczenia i badać nowe kierunki, w tym długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo terapii łączonej, porównanie z innymi schematami leczenia, takimi jak teryparatyd czy romosozumab, oraz badania mechanistyczne wyjaśniające wpływ terapii łączonej na poziomy cytokin zapalnych i BMD. Dodatkowo, należy przeprowadzić analizy kosztów-efektywności, aby ocenić ekonomiczne implikacje tego schematu leczenia w porównaniu z innymi opcjami terapeutycznymi.

Podsumowując, terapia łączona kwasem zoledronowym i denosumabem w leczeniu PMOP wykazuje doskonałą skuteczność kliniczną przy mniejszej liczbie działań niepożądanych. Znacząco poprawia BMD, zmniejsza ryzyko złamań i obniża poziomy cytokin zapalnych oraz markerów obrotu kostnego. Efekty terapeutyczne są długotrwałe, ułatwiając zarządzanie chorobą i wykazując dobrą tolerancję oraz bezpieczeństwo. Wyniki te sugerują, że stosowanie terapii łączonej może być efektywnym podejściem w zarządzaniu PMOP, poprawiając jakość życia pacjentek.

Podsumowanie

Najnowsze badanie kliniczne z Yuyao People’s Hospital wykazało, że terapia łączona kwasem zoledronowym i denosumabem jest skuteczniejsza w leczeniu postmenopauzalnej osteoporozy (PMOP) niż monoterapia. W 12-miesięcznym badaniu na 80 pacjentkach zaobserwowano znaczący wzrost gęstości mineralnej kości (BMD) oraz redukcję markerów obrotu kostnego w grupie stosującej terapię łączoną. Kombinacja leków skutecznie zmniejszyła poziomy cytokin zapalnych i złagodziła ból kostny, przy jednocześnie niższej częstości występowania działań niepożądanych (15% vs 47,5% w grupie kontrolnej). Skuteczność leczenia w grupie terapii łączonej osiągnęła 97,5% w porównaniu do 80% w grupie kontrolnej. Synergistyczne działanie obu leków, poprzez różne mechanizmy hamowania resorpcji kości, oferuje obiecującą opcję terapeutyczną dla pacjentek z PMOP, mimo pewnych ograniczeń badania, takich jak mała próba i krótki okres obserwacji.