Przełom w leczeniu przerzutów kostnych – nowy biosymilar denosumabu

Czy przerzuty kostne to wyzwanie w codziennej praktyce?

Przerzuty kostne stanowią istotny problem kliniczny u pacjentów z nowotworami litymi, dotykając szczególnie chorych z rakiem prostaty (85%), piersi (70%), płuc (40%), nerek (40%) oraz szpiczakiem mnogim (95%). Prowadzą one do poważnych powikłań, znanych jako zdarzenia kostno-szkieletowe (SRE), obejmujących złamania patologiczne, konieczność zastosowania radioterapii lub interwencji chirurgicznej, kompresję rdzenia kręgowego oraz hiperkalcemię. Powikłania te istotnie ograniczają codzienne funkcjonowanie pacjentów, pogarszają jakość życia i zwiększają koszty opieki zdrowotnej.

Nowe światło na terapię przerzutów kostnych rzucają wyniki wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego fazy III, porównującego skuteczność i bezpieczeństwo biosymilaru denosumabu – LY01011 – z oryginalnym lekiem Xgeva®. “Nasze badanie wykazało równoważność LY01011 z referencyjnym denosumabem w redukcji markerów resorpcji kostnej, co wskazuje na jego porównywalną skuteczność w zapobieganiu zdarzeniom kostno-szkieletowym u pacjentów z przerzutami kostnymi” – podkreślają autorzy badania.

Leczenie przerzutów kostnych koncentruje się głównie na zapobieganiu progresji choroby i łagodzeniu objawów. Dostępne opcje terapeutyczne obejmują radioterapię wiązką zewnętrzną, interwencje chirurgiczne, leczenie hormonalne, chemioterapię, terapie celowane i immunologiczne oraz leki ukierunkowane na kość (BTAs). Denosumab to przeciwciało monoklonalne, które wiąże się z ligandem receptora aktywatora czynnika jądrowego κB (RANKL), blokując jego interakcję z receptorem RANK i powodując szybkie zahamowanie resorpcji kostnej. Lek ten został zatwierdzony przez FDA w 2010 roku do zapobiegania SRE u pacjentów z przerzutami kostnymi, a w 2020 roku uzyskał podobną rejestrację w Chinach.

LY01011 został opracowany przez Shandong Boan Biotechnology Co., Ltd. jako biosymilar denosumabu (Xgeva®). W poprzednim badaniu fazy I u zdrowych ochotników wykazano, że LY01011 ma podobne właściwości do denosumabu pod względem farmakokinetyki, farmakodynamiki, bezpieczeństwa, tolerancji i immunogenności. Warto zauważyć, że LY06006, inny biosymilar denosumabu opracowany przez Boan Biotech, został zatwierdzony przez chińską NMPA w listopadzie 2022 roku jako biosymilar Prolia® i jest pierwszym na świecie wprowadzonym na rynek biosymilarem denosumabu.

Jak zaprojektowano badanie kliniczne biosymilaru?

Badanie objęło 850 pacjentów w wieku 18-80 lat z potwierdzonymi przerzutami kostnymi nowotworów litych. Główne kryteria włączenia obejmowały: udokumentowane przerzuty kostne potwierdzone badaniem CT, MRI lub badaniem patologicznym (biopsja kości); stan sprawności według ECOG ≤2; oraz odpowiednią funkcję narządów na początku badania. Wykluczono pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali denosumab lub inne leki ukierunkowane na RANKL, leki modyfikujące kość (w tym dożylne lub doustne bisfosfoniany), mieli zaplanowaną radioterapię lub operację kości w trakcie badania, aktywne zapalenie szpiku kostnego lub martwicę kości szczęki (ONJ), czy też niestabilne przerzuty do mózgu.

Uczestników losowo przydzielono w stosunku 1:1 do grup otrzymujących podskórnie 120 mg LY01011 lub 120 mg denosumabu co cztery tygodnie. Po 12-tygodniowym okresie podwójnie zaślepionego leczenia (DBTP), wszyscy pacjenci kontynuowali terapię LY01011 przez kolejne 10 cykli. Pacjenci przyjmowali codziennie co najmniej 400 IU witaminy D i 500 mg wapnia. Inne terapie ukierunkowane na przerzuty kostne, takie jak denosumab (nieplanowany) i bisfosfoniany, były przeciwwskazane w trakcie badania, podczas gdy leki przeciwnowotworowe i terapie przeciwnowotworowe nieukierunkowane na przerzuty kostne były dozwolone.

Głównym punktem końcowym badania była zmiana (wyrażona logarytmem naturalnym) stosunku N-końcowego usieciowanego telopeptydu kolagenu typu I w moczu do kreatyniny w moczu (uNTX/uCr) w 13. tygodniu w porównaniu z wartością wyjściową. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do pierwszego zdarzenia kostno-szkieletowego (SRE), częstość występowania SRE, procentową zmianę poziomu kostnej fosfatazy alkalicznej w surowicy (s-BALP) oraz logarytm naturalny zmiany wskaźnika uNTX/uCr w tygodniach 25 i 53.

N-końcowy usieciowany telopeptyd kolagenu typu I (NTX) jest produktem rozpadu kolagenu typu 1 przez kwaśne fosfatazy, a jego izoforma alfa-2 pochodzenia kostnego służy jako biomarker resorpcji kostnej. NTX we krwi nie jest metabolizowany przez wątrobę, ale jest wydalany bezpośrednio do moczu przez nerki w swojej oryginalnej formie. Poziom NTX w moczu znormalizowany do poziomu kreatyniny (uNTX/uCr) koreluje z występowaniem zdarzeń kostnych, co potwierdzono w kilku badaniach klinicznych przerzutów kostnych.

Co mówią wyniki badań na temat skuteczności i bezpieczeństwa?

Wyniki były bardzo obiecujące. W obu grupach zaobserwowano znaczące zmniejszenie wskaźnika uNTX/uCr już po tygodniu od pierwszego podania, z maksymalnym spadkiem sięgającym około 80% wartości wyjściowej. Efekt ten utrzymywał się do końca okresu obserwacji. W pełnym zestawie analiz (n=850) średnie najmniejszych kwadratów (LSM) logarytmów naturalnych zmian wskaźnika uNTX/uCr w 13. tygodniu wynosiły -1,810 w grupie LY01011 i -1,791 w grupie denosumabu, a różnica LSM [90% CI] wynosiła -0,019 [-0,110, 0,073]. Wynik ten mieścił się w ustalonych granicach równoważności (-0,135, 0,135), spełniając tym samym główny punkt końcowy badania. W zestawie zgodnym z protokołem (PPS) (n=739) różnica LSM [90% CI] wynosiła -0,013 (-0,104, 0,079), co również spełniało zdefiniowane wcześniej granice równoważności.

Analizy podgrup nie wykazały statystycznie istotnych różnic w logarytmach naturalnych zmian wskaźnika uNTX/uCr w 13. tygodniu między obiema grupami w zależności od płci, wieku (≤60 lat i >60 lat) czy typu nowotworu (rak piersi, rak płuca lub inny).

Poziom swoistej fosfatazy alkalicznej kostnej (s-BALP) – izoformy fosfatazy alkalicznej występującej wyłącznie w osteoblastach – również był monitorowany. W kontekście przerzutów kostnych, zwiększona resorpcja kości prowadzi do sprzężenia resorpcji i tworzenia kości oraz wzrostu poziomu BALP. Poziomy s-BALP w obu grupach (LY01011 i denosumab) ciągle zmniejszały się od 4 tygodni po pierwszym podaniu leku, a tendencje spadkowe utrzymywały się aż do ostatniej oceny. Mediany procentowych zmian poziomów s-BALP w tygodniach 13, 25 i 53 od wartości wyjściowych w obu grupach (LY01011 vs denosumab) wynosiły odpowiednio -36,980% vs -37,674%, -46,853% vs -48,681% i -43,551% vs -37,598%.

Interesująco, podczas gdy wskaźnik uNTX/uCr zaczął spadać już w drugim tygodniu, poziom s-BALP nie zmniejszył się w tym samym czasie, co potwierdza, że w miejscu przerzutu kostnego osteogeneza następuje wtórnie do niszczenia kości.

Oceniano również częstość występowania zdarzeń kostno-szkieletowych. Podczas DBTP, odsetek SRE w grupach LY01011 i denosumabu wynosił odpowiednio 3,5% i 2,8%, a podczas całego badania 9,0% i 7,7%. Mimo nieco niższej częstości SRE w grupie denosumabu, różnice nie były statystycznie istotne.

Profil bezpieczeństwa obu leków był porównywalny. W okresie DBTP 91,3% pacjentów doświadczyło co najmniej jednego zdarzenia niepożądanego związanego z leczeniem (TEAE), przy czym 91,7% w grupie LY01011 i 90,8% w grupie denosumabu. Najczęstszymi TEAE (występującymi u ≥ 20% pacjentów w którejkolwiek grupie) były: zmniejszenie liczby białych krwinek (32,5% vs 34,8%), zmniejszenie liczby neutrofili (32,1% vs 33,6%), anemia (30,7% vs 28,7%) i hipokalcemia (20,3% vs 18,4%). Odsetek pacjentów z TEAE ≥ stopnia 3 (38,4% i 38,4%) oraz poważnymi TEAE (13,2% i 14,1%) był podobny w obu grupach.

Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TRAE) występujące u ≥ 5% pacjentów w którejkolwiek grupie (LY01011 vs denosumab) to hipokalcemia (20,0% vs 18,1%) i hipofosfatemia (12,0% vs 13,6%). Co istotne, nie zaobserwowano żadnego przypadku martwicy kości szczęki (ONJ) ani innych zdarzeń niepożądanych specjalnego zainteresowania przez cały okres badania.

Podczas całego badania odsetek pacjentów, którzy zgłosili co najmniej 1 TEAE, był podobny w obu grupach (413 pacjentów (97,4%) w grupie LY01011 i 411 pacjentów (96,7%) w grupie denosumabu. Wyniki TEAE w większości uległy poprawie, stabilizacji lub powróciły do poziomu wyjściowego. Najczęstsze TEAE (występujące u ≥ 20% pacjentów w którejkolwiek grupie) obejmowały zmniejszenie liczby białych krwinek (46,7% vs 47,3%), anemię (46,5% vs 43,3%), zmniejszenie liczby neutrofili (43,9% vs 44,0%), zmniejszenie liczby płytek krwi (26,9% vs 31,5%), hipokalcemię (30,7% vs 27,1%), zwiększony poziom aminotransferazy asparaginianowej (26,2% vs 22,4%), zwiększony poziom aminotransferazy alaninowej (23,1% vs 21,6%), hipofosfatemię (19,3% vs 22,1%), nudności (21,9% vs 18,6%), zmniejszony apetyt (21,9% vs 18,4%) i astenię (22,2% vs 14,6%).

Jakie dane PK i immunogenności potwierdzają profil leku?

W badaniu oceniano również parametry farmakokinetyczne (PK). Stężenia w osoczu przed podaniem leku wzrastały w tygodniach 5, 9 i 13 w obu grupach lekowych, a tempo wzrostu zmniejszało się od tygodnia 16 do 17, osiągając stan stacjonarny w tygodniu 21. Stężenia we krwi przed podaniem były podobne w obu grupach w tygodniach 5, 9 i 13. Analiza danych PK wykazała brak istotnych różnic w głównych parametrach PK – klirensie (P = 0,6879) i centralnej objętości dystrybucji (P = 0,9984) między grupami LY01011 i denosumabu.

Immunogenność obu leków była niska. Wszyscy pacjenci mieli negatywne wyniki testu na przeciwciała przeciwlekowe (ADA) na początku badania. W grupie LY01011 u jednego pacjenta stwierdzono obecność ADA z mianem 80 w 5. tygodniu, ale jego testy krwi na ADA były negatywne w tygodniach 13, 21 i 53. W grupie denosumabu u jednego pacjenta również stwierdzono obecność ADA w 21. tygodniu, z mianem przeciwciał ADA <5. U żadnego pacjenta nie wykryto przeciwciał neutralizujących (Nab). Według informacji z ulotki, przy użyciu elektrochemiluminescencyjnego testu immunologicznego typu bridging, mniej niż 1% (7/2758) pacjentów z przerzutami kostnymi leczonych denosumabem (Xgeva®) w dawkach od 30 do 180 mg co 4 tygodnie lub co 12 tygodni przez okres do 3 lat miało wynik pozytywny na obecność przeciwciał wiążących przeciwko denosumabowi.

Czy biosymilar LY01011 zrewolucjonizuje terapię przerzutów kostnych?

“Nasze wyniki potwierdzają, że biosymilar LY01011 ma równoważną skuteczność i podobny profil bezpieczeństwa do referencyjnego denosumabu w leczeniu pacjentów z przerzutami kostnymi nowotworów litych” – podsumowują badacze. “Zmiana leku po 13. tygodniu nie wpłynęła na skuteczność, bezpieczeństwo ani profil immunogenności w żadnej z grup.”

Jakie znaczenie mają te wyniki dla codziennej praktyki klinicznej? Dostępność skutecznego biosymilaru denosumabu może potencjalnie zwiększyć dostęp do tej ważnej terapii dla pacjentów z przerzutami kostnymi, jednocześnie zmniejszając koszty leczenia. Poprawa dostępności do skutecznego leczenia mogłaby przełożyć się na lepszą kontrolę powikłań kostnych, a tym samym poprawę jakości życia pacjentów onkologicznych. Czy biosymilary mogą stanowić przełom w dostępności zaawansowanych terapii onkologicznych?

Warto jednak zaznaczyć ograniczenia badania. Nie przeprowadzono długoterminowej obserwacji u pacjentów z przerzutami kostnymi nowotworów litych. Biorąc pod uwagę mechanizm działania i istotne dowody z wcześniejszych badań klinicznych, denosumab prawdopodobnie nie wydłuża całkowitego przeżycia. Dlatego długoterminowe obserwacje SRE i całkowitego przeżycia mogą nie być konieczne dla porównywalnego badania biosymilaru. Ponadto w badaniu nie uczestniczyli pacjenci spoza Chin, co nie dostarcza informacji o bezpieczeństwie i skuteczności LY01011 u zagranicznych pacjentów z przerzutami kostnymi.

Czy biosymilar LY01011 stanie się alternatywą dla oryginalnego denosumabu w leczeniu przerzutów kostnych nowotworów litych? Wyniki tego badania sugerują, że jest to bardzo prawdopodobne, ale ostateczna odpowiedź zależy od dalszych obserwacji klinicznych i decyzji regulacyjnych w poszczególnych krajach. W jaki sposób wprowadzenie biosymilarów może wpłynąć na ekonomikę leczenia przerzutów kostnych i dostępność terapii dla pacjentów?

Podsumowanie

Badanie kliniczne fazy III na 850 pacjentach wykazało równoważną skuteczność biosymilaru denosumabu (LY01011) w porównaniu z oryginalnym lekiem Xgeva® w leczeniu przerzutów kostnych. Główny punkt końcowy – zmiana wskaźnika uNTX/uCr – został osiągnięty, wykazując porównywalną redukcję markerów resorpcji kostnej w obu grupach (około 80%). Profil bezpieczeństwa był podobny, z najczęstszymi działaniami niepożądanymi obejmującymi zmiany w morfologii krwi i hipokalcemię. Nie zaobserwowano przypadków martwicy kości szczęki. Immunogenność była niska, a parametry farmakokinetyczne porównywalne. Wyniki sugerują, że LY01011 może stanowić skuteczną i bezpieczną alternatywę dla oryginalnego denosumabu, potencjalnie zwiększając dostępność terapii i redukując jej koszty.

Bibliografia

Zhao Mingchuan, Hu Xichun, Zhuang Pengpeng, Zeng Aiping, Yu Yan, Chen Zhendong, Sun Hongmei, Yang Weihua, Sheng Lili, Peng Peijian, Wang Jingfen, Yi Tienan, Bi Minghong, Shi Huaqiu, Ni Mingli, Dai Xiumei, Hu Changlu, Xu Hongjie, Lv Dongqing, Li Qingshan, Lei Kaijian, Yuan Xia, Jiang Ou, Wang Xicheng, Hu Baihui, Hou Zhe, Su Zhaoping, Zheng Song, Zhou Ming and Dou Changlin. A multicenter, randomized, double-blind trial comparing LY01011, a biosimilar, with denosumab (Xgeva®) in patients with bone metastasis from solid tumors. Journal of Bone Oncology 2025, 51(1), 180-186. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jbo.2025.100661.