Rak piersi HR+/HER2−: charakterystyka i nowoczesne metody leczenia

Jakie cechy wyróżniają podtyp raka piersi HR+/HER2−?

Rak piersi HR+/HER2− stanowi ponad 70% wszystkich przypadków raka piersi, co sprawia, że pomimo stosunkowo dobrego rokowania, kliniczny wpływ przerzutów odległych jest znaczący. Ten podtyp nowotworu charakteryzuje się szczególnym tropizmem do przerzutów kostnych – występują one 2,5 razy częściej niż w przypadku raków HR−/HER2−. Około 70% pacjentek z rakiem piersi doświadcza przerzutów do kości, jednak w przypadku HR+/HER2− odsetek ten waha się między 17% a 37%, co wskazuje na heterogenność choroby nawet w obrębie tego samego podtypu molekularnego.

W ostatnich latach nastąpiła dalsza subtypizacja raków HER2-ujemnych. Status HER2 jest klasyfikowany jako dodatni (HER2+) przy wyniku IHC 3+ lub IHC 2+/ISH+ lub ujemny (HER2−) przy IHC 0, IHC 1+ lub IHC 2+/ISH−. Około 60% raków HER2-ujemnych można sklasyfikować jako HER2-low (HER2 1+ oraz HER2 2+/ISH−), a 20-25% jako HER2-ultralow (słabe i częściowe barwienie błonowe w <10% komórek nowotworowych). Co istotne, HER2-low nie jest odrębnym biologicznie podtypem raka piersi, lecz raczej reprezentuje ekspresję HER2 na poziomie wystarczającym do zastosowania terapii celowanej. Ekspresja HER2 ma charakter dynamiczny i może zmieniać się w trakcie progresji choroby, z tendencją do wzbogacania się populacji guzów HER2-low w zaawansowanych stadiach.

Czy ADC rewolucjonizuje leczenie HER2-low w raku piersi?

Przełomem w leczeniu pacjentek z rakiem piersi HER2-low stało się wprowadzenie koniugatów przeciwciało-lek (ADC). Te innowacyjne cząsteczki składają się z przeciwciała, odcinanego linkera oraz cytotoksycznego leku. Mechanizm działania ADC polega na wiązaniu się z komórkami wykazującymi ekspresję antygenu, internalizacji kompleksu, a następnie uwolnieniu leku cytotoksycznego po rozszczepieniu linkera przez enzymy lizosomalne. Uwolniony lek wnika do cytoplazmy, gdzie wiąże się ze swoim celem molekularnym, powodując śmierć komórki nowotworowej. Dodatkowo, lek cytotoksyczny może być uwalniany z umierających komórek i przenikać do pobliskich komórek nowotworowych (zarówno z ekspresją antygenu, jak i bez niej), wywołując tzw. efekt bystander, który zwiększa skuteczność terapeutyczną.

Wyniki badania III fazy DESTINY-Breast04 doprowadziły do zatwierdzenia trastuzumabu derukstekanu (T-DXd) jako terapii celowanej na HER2 w raku piersi HER2-low. T-DXd jest koniugatem przeciwciało-lek składającym się z przeciwciała anty-HER2 i DX-8951 (DXd) – potężnego inhibitora topoizomerazy I, połączonych linkerem peptydowym składającym się z maleimidu glicyno-glicyno-fenyloalanino-glicyny (GGFG). Linker ten zmniejsza hydrofobowe właściwości ogólnej struktury molekularnej ADC. Unikalną cechą T-DXd jest zdolność do dostarczenia aż 8 cząsteczek DXd na jedno przeciwciało, podczas gdy inne ADC (np. T-DM1) mogą dostarczyć maksymalnie 4 cząsteczki leku cytotoksycznego na przeciwciało. Ta wysoka ładowność przekłada się na zwiększoną skuteczność terapeutyczną.

W badaniu DESTINY-Breast04 pacjentki z przerzutowym rakiem piersi HER2-low, które otrzymały wcześniej jedną lub dwie linie chemioterapii, zostały zrandomizowane w stosunku 2:1 do leczenia T-DXd lub chemioterapii wybranej przez badacza (erybulina, kapecytabina, nab-paklitaksel, gemcytabina, paklitaksel). Wśród 557 włączonych pacjentek, 494 (88,7%) miało chorobę HR+, a 63 (11,3%) miało chorobę HR−. W kohorcie HR+ mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła 10,1 miesiąca w grupie T-DXd i 5,4 miesiąca w ramieniu kontrolnym (współczynnik ryzyka = 0,51; P<0,0001). Całkowite przeżycie (OS) wyniosło odpowiednio 23,9 i 17,5 miesiąca (współczynnik ryzyka = 0,64; P=0,0028). Działania niepożądane stopnia ≥3 wystąpiły u 52,6% pacjentek otrzymujących T-DXd i 67,4% otrzymujących chemioterapię. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi w grupie T-DXd były: neutropenia (13,7%), niedokrwistość (8,1%) i zmęczenie (7,5%). Szczególnie istotnym działaniem niepożądanym była choroba śródmiąższowa płuc (ILD), która wystąpiła u 12,1% pacjentek otrzymujących T-DXd, w tym w stopniu 5 u 0,8%. Zaobserwowano również zmniejszenie frakcji wyrzutowej stopnia 3 (>20% spadek od wartości wyjściowej) u 1,5% pacjentek otrzymujących T-DXd. Najczęstszymi przyczynami przerwania leczenia T-DXd były: ILD/zapalenie płuc (8,2%) oraz obwodowa neuropatia czuciowa (2,3%).

Kolejne badanie, Destiny-Breast06, miało na celu ocenę aktywności T-DXd u pacjentek, które nigdy nie otrzymywały chemioterapii, z chorobą HER2-low i HER2-ultralow (które są HER2 0 według American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP), tj. między 0 a 1+). Ocenę HER2 w miejscu przerzutu przeprowadzono u 90% pacjentek (zgodnie z wymogami FDA). Pacjentki musiały otrzymać wcześniej co najmniej 2 linie terapii hormonalnej lub 1 linię terapii hormonalnej w raku piersi przerzutowym i progresję choroby ≤6 miesięcy od rozpoczęcia terapii hormonalnej pierwszej linii, plus inhibitor CDK4/6 lub nawrót w ciągu 24 miesięcy od rozpoczęcia adjuwantowej terapii hormonalnej. Spośród 1349 przebadanych pacjentek, 866 zostało włączonych do badania: 713 z HER2-low i 153 z HER2-ultralow. Większość rozbieżności w statusie HER2 wynikała z faktu, że u wielu pacjentek stwierdzono 3+ lub 2+/ISH z amplifikacją. Pacjentki zostały losowo przydzielone do leczenia T-DXd (n=436) lub chemioterapii wybranej przez badacza (kapecytabina, nab-paklitaksel lub paklitaksel; n=430). Przerwanie leczenia obserwowano głównie z powodu progresji choroby w obu ramionach, przy czym 14,1% w ramieniu T-DXd i 9,4% w ramieniu kontrolnym z powodu działań niepożądanych. Tylko około 3% pacjentek miało wyłącznie chorobę kostną, ponad 85% pacjentek miało chorobę trzewną, a około 30% pacjentek miało pierwotną oporność na leczenie hormonalne. T-DXd wykazał statystycznie istotną i klinicznie znaczącą poprawę PFS w porównaniu z ramieniem kontrolnym u pacjentek z HER2-low: mediana PFS wyniosła 13,2 miesiąca w grupie T-DXd i 8,1 miesiąca w grupie kontrolnej (współczynnik ryzyka = 0,62; P<0,0001) z różnicą 5,1 miesiąca. Co istotne, mediana PFS 13,2 miesiąca z T-DXd była lepsza niż w innych badaniach chemioterapii w tej samej populacji pacjentek, gdzie nie przekraczała 7,1 miesiąca. OS był niedojrzały w analizie interim (tylko 40% dojrzałości).

Jakie immunomodulacyjne właściwości posiada T-DXd?

Oprócz bezpośredniego działania cytotoksycznego, T-DXd wykazuje również działanie immunomodulacyjne. Lek zwiększa ekspresję CD86 na komórkach dendrytycznych (DC), zwiększa infiltrację guza przez DC, zwiększa liczbę limfocytów T CD8+ naciekających guz oraz wzmacnia ekspresję PD-L1 i MHC klasy I na komórkach nowotworowych. Te obserwacje wyjaśniają, dlaczego terapia skojarzona T-DXd z inhibitorami punktów kontrolnych układu immunologicznego (ICI) jest bardziej skuteczna niż monoterapia w modelach mysich. Efekt ADC jest napędzany przez układ odpornościowy, a jego zdolność cytotoksyczna może zwiększać immunogenność.

T-DXd był stosowany w kombinacji z różnymi ICI, w tym: niwolumabem w badaniu fazy 1b DS8201-A-U105 w uprzednio leczonym HER2-dodatnim przerzutowym raku urotelialnym (NCT03523572) i w badaniu fazy 1b DS8201-A-U105 w uprzednio leczonym HER2-dodatnim lub HER2-low przerzutowym raku piersi (NCT03523572); oraz durwalumabem w badaniu fazy 1b–2 BEGONIA TNBC w nieleczonym wcześniej HER2-low przerzutowym potrójnie ujemnym raku piersi (NCT03742102). Mediana obiektywnego wskaźnika odpowiedzi guza (ORR) wyniosła odpowiednio: 36,7%, 60,4% i 56,9%. Dla T-DXd (n=140) najczęstszymi działaniami niepożądanymi dowolnego stopnia były: nudności (70,0%), zmęczenie (52,2%) i wymioty (44,1%). Ponadto całkowita częstość występowania ILD/zapalenia płuc przy T-DXd wyniosła 15,0%. Częstość występowania najczęstszych działań niepożądanych była podobna przy leczeniu skojarzonym i przy monoterapii ADC, natomiast lepszy profil bezpieczeństwa obserwowano przy samych ICI. Zastosowanie T-DXd w kombinacji z ICI zwiększyło odsetek pacjentek z ILD/zapaleniem płuc w porównaniu z monoterapią T-DXd i samym ICI (odpowiednio 15,0%, 11,5% i 4,8%).

Czy terapie celowane na kość poprawiają jakość życia pacjentek?

Jak wspomniano wcześniej, rak piersi HR+/HER2− wykazuje tropizm do kości. Pacjentki z przerzutami do kości mogą doświadczać powikłań, takich jak złamania, potrzeba radioterapii lub operacji oraz kompresja szpiku kostnego – zdarzenia te określane są jako zdarzenia kostno-pochodne (SRE), a ból może być lub nie być uwzględniony w SRE. SRE znacząco pogarszają jakość życia pacjentek, a osoby z SRE mają krótszy czas przeżycia niż pacjentki bez SRE. Aby zapobiec wystąpieniu SRE, w praktyce klinicznej powszechnie stosuje się terapie celowane na kość (BTT), takie jak bisfosfoniany i denosumab, które hamują resorpcję kości i przywracają fizjologiczny obrót kostny. Wytyczne krajowe i międzynarodowe zalecają rozpoczęcie BTT natychmiast po zdiagnozowaniu przerzutów do kości, aby opóźnić czas do pierwszego SRE oraz czas do pierwszego i kolejnych SRE. Należy podkreślić, że stosowanie BTT nie powinno być rozważane w celu opóźnienia progresji choroby lub zwiększenia przeżycia.

Kilka badań klinicznych III fazy porównało denosumab (120 mg podskórnie co 4 tygodnie) z zoledronianem (bisfosfonianem, 4 mg dożylnie co 4 tygodnie), wykazując przewagę tego pierwszego pod względem czasu do pierwszego SRE oraz czasu do pierwszego i kolejnych SRE. Częstość działań niepożądanych była podobna dla denosumabu i kwasu zoledronowego. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z kwasem zoledronowym były: gorączka, ból kości, ból stawów, niewydolność nerek i hiperkalcemia; dwa działania niepożądane były częstsze przy stosowaniu denosumabu: hipokalcemia i ból zęba. Martwica kości szczęki (ONJ) występowała rzadko, a częstość jej występowania nie różniła się istotnie statystycznie między grupami (P=0,39), a ból zęba nie był z nią związany. Rzadkie, ale poważne działania toksyczne związane z denosumabem obejmują atypowe złamania kości udowej (AFF), przy czym zgłaszano liczne złamania kręgów po przerwaniu leczenia. Zdarzenia AFF występowały podczas leczenia denosumabem i po jego przerwaniu; retrospektywne analizy pacjentek, które otrzymywały denosumab z powodu przerzutów do kości, wykazały częstość występowania AFF na poziomie 0,4-1,8%. Czynniki ryzyka AFF obejmują wcześniejsze leczenie zoledronianem i długotrwałe leczenie denosumabem (>3,5 roku).

Jakie mechanizmy leżą u podstaw skuteczności denosumabu i roli RANK?

Większa skuteczność denosumabu w porównaniu z bisfosfonianami jest prawdopodobnie determinowana przez immunologiczny/biomolekularny mechanizm działania. Bisfosfoniany wiążą się z powierzchnią kości, gdzie zmniejszają resorpcję kości poprzez hamowanie aktywności i przeżycia osteoklastów poprzez blokadę syntazy farnezylopirofosfatazy w szlaku mewalonowym. Kwas zoledronowy (najbardziej skuteczny bisfosfonan) nie tylko hamuje dojrzałe osteoklasty, ale także zapobiega różnicowaniu prekursorów osteoklastów i ich migracji do zapalnych zmian osteolitycznych. Kwas zoledronowy hamuje indukowaną przez czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) aktywację jądrowego czynnika kappa-lekkiego-łańcucha-wzmacniacza aktywowanych komórek B (NF-κB), aby zapobiec różnicowaniu prekursorów osteoklastów.

Denosumab, w przeciwieństwie do bisfosfonianów, jest przeciwciałem IgG2 przeciwko ludzkiemu ligandowi RANK (RANKL), które hamuje interakcję między RANK-L a RANK, zmniejszając dojrzewanie i aktywność osteoklastów. Denosumab działa na mikrośrodowisko kostne, nie tylko hamując resorpcję kości przez dojrzałe osteoklasty, ale także ingerując w rozwój osteoklastów z komórek prekursorowych hematopoetycznych, wpływając tym samym na ich przeżycie.

RANK jest zaangażowany w komunikację między układem kostnym a układem odpornościowym. Jest on wyrażany nie tylko na prekursorach osteoklastów i osteoklastach, ale także na komórkach odpornościowych, takich jak komórki dendrytyczne, makrofagi, mikroglej, limfocyty T i komórki NK, odgrywając ważną rolę w nadzorze immunologicznym. Prowadzi to do funkcjonowania osteoklastów jako komórek prezentujących antygen, aktywując w ten sposób limfocyty T pomocnicze. Gdy limfocyt T pomocniczy rozpoznaje antygen, produkuje cytokiny, takie jak interleukina-2, które stymulują limfocyty B do produkcji przeciwciał (odporność humoralna) i stymulują cytotoksyczne limfocyty T do zabijania komórek nowotworowych. Komórki NK zabijają komórki nowotworowe poprzez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC).

Co szczególnie interesujące, RANK jest wyrażany w próbkach raka piersi HER2-dodatniego, zwłaszcza u pacjentek opornych na terapię anty-HER2. Zostało to potwierdzone in vitro w kilku liniach komórkowych ludzkiego raka piersi HER2-dodatniego, co sugeruje, że sygnalizacja RANK może przyczyniać się do rozwoju oporności na terapię anty-HER2. RANK moduluje karcynogenezę napędzaną przez HER2, ponieważ zarówno RANK, jak i HER2 aktywują NF-κB; wykazano, że szlak NF-κB jest aktywowany w wyniku nadekspresji HER2, jednak mechanizmy prowadzące do tej aktywacji są obecnie niejasne.

Pozostaje do ustalenia, czy pacjentki z rakiem piersi HER2-dodatnim lub HER2-low, które wyrażają RANK, mogą odnieść korzyść z jednoczesnej terapii inhibicyjnej HER2 i RANK. Znaczący efekt przeciwnowotworowy denosumabu, szczególnie w połączeniu z lekami anty-HER2 w komórkach raka piersi HER2-dodatniego i w modelach ksenograftów, sugeruje potencjał strategii terapeutycznych wykorzystujących leki anty-HER2 plus denosumab, przynajmniej w określonej podgrupie pacjentek z rakiem piersi HER2-dodatnim wyrażającym RANK.

W badaniu Destiny-Breast06 uwzględniono 3% pacjentek z wyłącznymi przerzutami do kości, ale nie przedstawiono danych dotyczących skuteczności dla tej podgrupy pacjentek, i nie znamy żadnych danych dotyczących jednoczesnego stosowania terapii antyresorpcyjnej. Brak jest danych literaturowych dotyczących skuteczności T-DXd w przerzutach do kości i jednoczesnego stosowania T-DXd i denosumabu. Hipoteza większej skuteczności kombinacji T-DXd i denosumabu opiera się na solidnym uzasadnieniu biologicznym. Pożądane są badania kliniczne w warunkach rzeczywistych, badające efekt T-DXd i denosumabu u pacjentek z przerzutowym rakiem piersi wyrażającym HER2 i RANK, prowadzące do optymalizacji ścieżek opieki.

Podsumowanie

Rak piersi HR+/HER2− jest najczęstszym podtypem raka piersi, charakteryzującym się wysokim tropizmem do przerzutów kostnych. Wprowadzenie koniugatu przeciwciało-lek T-DXd stanowi przełom w leczeniu pacjentek z HER2-low, wykazując znaczącą poprawę przeżycia wolnego od progresji w porównaniu do standardowej chemioterapii. T-DXd wykazuje nie tylko działanie cytotoksyczne, ale również immunomodulacyjne. W leczeniu przerzutów do kości skuteczną opcją jest denosumab, który poprzez blokowanie szlaku RANK/RANKL hamuje rozwój osteoklastów i zapobiega zdarzeniom kostno-pochodnym. Badania sugerują potencjalne korzyści z kombinacji terapii anty-HER2 i denosumabu u pacjentek z ekspresją zarówno HER2, jak i RANK, jednak wymaga to potwierdzenia w badaniach klinicznych.