Romosozumab vs vertebroplastyka w leczeniu złamań osteoporotycznych

Jaki był cel badania i jak go przeprowadzono?

Badanie retrospektywne przeprowadzone w pojedynczym ośrodku medycznym objęło pacjentów z ostrymi złamaniami kompresyjnymi kręgów na tle osteoporozy (OVCF), leczonych w latach 2014-2022, z minimum 2-letnim okresem obserwacji. Celem było porównanie skuteczności leczenia romosozumabem z vertebroplastyką w zakresie zmniejszenia bólu, poprawy parametrów radiologicznych i gęstości mineralnej kości (BMD).

Do badania włączono 86 pacjentów spełniających kryteria: 42 w grupie romosozumabu i 44 w grupie vertebroplastyki. Pacjenci prezentowali ostre dolegliwości bólowe w ciągu 2 tygodni od wystąpienia i charakterystyczne zmiany w obrazie MRI. Grupa romosozumabu otrzymywała comiesięczne iniekcje 210 mg przez rok, po czym następowało przejście na denosumab. Pacjenci po vertebroplastyce otrzymywali denosumab (60 mg podskórnie co 6 miesięcy) przez 2 lata po zabiegu. Z badania wykluczono pacjentów po wcześniejszej operacji fuzji kręgosłupa, ze złamaniami patologicznymi, chorobami metabolicznymi kości oraz deficytami neurologicznymi.

Obie grupy były porównywalne pod względem cech demograficznych. Średni wiek wynosił 78,6±7,8 lat w grupie romosozumabu i 79,2±5,7 lat w grupie vertebroplastyki (p=0,682). Nie zaobserwowano istotnych różnic w zakresie BMI, czasu od wystąpienia złamania do pierwszej wizyty, rozkładu poziomów złamań kręgów, występowania chorób współistniejących oraz wyjściowych wartości BMD. Warto zaznaczyć, że spośród 119 pacjentów, którzy rozpoczęli terapię romosozumabem, jedynie 42 (35,3%) ukończyło pełny cykl 12 iniekcji w ciągu roku i spełniło kryteria 2-letniego okresu obserwacji. Pozostali pacjenci (64,7%), którzy nie ukończyli pełnego protokołu, otrzymali średnio 2,9 iniekcji.

Jakie są kluczowe wyniki dotyczące bólu, BMD i zdarzeń niepożądanych?

Ocena bólu za pomocą skali NRS wykazała, że po miesiącu od rozpoczęcia leczenia redukcja bólu była porównywalna w obu grupach (4,21±1,42 w grupie romosozumabu vs. 4,64±1,22 w grupie vertebroplastyki, p=0,145). Jednak po 12 miesiącach grupa romosozumabu wykazała istotnie większą redukcję bólu (4,90±1,01) w porównaniu z grupą vertebroplastyki (4,27±1,34), p=0,015.

Analiza zmian BMD po 12 miesiącach wykazała znacząco większy przyrost BMD kręgosłupa lędźwiowego w grupie romosozumabu (Δ=0,8±0,5) w porównaniu z grupą vertebroplastyki (Δ=0,5±0,3), p=0,000. Nie zaobserwowano natomiast istotnych różnic w zakresie zmian BMD całkowitego biodra (Δ=0,1±0,2 w obu grupach, p=0,190) i szyjki kości udowej (Δ=0,1±0,2 vs. Δ=0,0±0,2, p=0,167) między grupami.

Ocena parametrów radiologicznych po 12 miesiącach nie wykazała istotnych różnic między grupami w zakresie zmian współczynnika kompresji kręgów (14,7%±8,1% vs. 14,8%±8,6%, p=0,960) oraz zmian kąta Cobba (4,2°±1,8° vs. 4,9°±3,7°, p=0,302).

W zakresie zdarzeń niepożądanych w ciągu 2-letniego okresu obserwacji, incydenty sercowo-naczyniowe wystąpiły u 4,8% pacjentów w grupie romosozumabu i 9,1% w grupie vertebroplastyki (p=0,716). W grupie vertebroplastyki u 4 z 44 pacjentów (9,1%) wystąpiły zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) 22 miesiące po zabiegu oraz udary niedokrwienne w obszarze tętnicy przedniej mózgu i mostu. W grupie romosozumabu u 2 z 42 pacjentów (4,8%) wystąpiły zdarzenia sercowo-naczyniowe: zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) 3 miesiące po zakończeniu 12 iniekcji oraz udar niedokrwienny w obszarze tętnicy przedniej i środkowej mózgu 6 miesięcy po zakończeniu iniekcji.

Skorygowany iloraz szans dla dużych złamań osteoporotycznych wynosił 3,155 (0,773-12,884), a częstość występowania takich złamań wyniosła 7,1% w grupie romosozumabu i 25% w grupie vertebroplastyki (p=0,051). Dodatkowo przeprowadzono analizę podgrup w obrębie pacjentów leczonych romosozumabem, dzieląc ich na osoby w wieku 80 lat i starsze (grupa senioralna) oraz poniżej 80 lat (grupa niesenioralna). Wyniki nie wykazały istotnych statystycznie różnic między tymi podgrupami w zakresie zmian BMD kręgosłupa lędźwiowego, całkowitego biodra czy szyjki kości udowej, ani w zmianach wyników NRS po 1 miesiącu i 1 roku.

Jak w kontekście literatury ocenić wyzwania i perspektywy terapii?

Wyniki uzyskane w badaniu są zgodne z danymi z dużych międzynarodowych badań klinicznych (FRAME, ARCH, BRIDGE), które wykazały skuteczność romosozumabu w zwiększaniu BMD i redukcji ryzyka złamań. W badaniu FRAME po roku leczenia romosozumabem BMD kręgosłupa wzrosło o 13,3%, a biodra o 6,8%. W naszym badaniu wzrost BMD kręgosłupa po roku wyniósł 28,8% w grupie romosozumabu i 15,3% w grupie vertebroplastyki. W badaniu FRAME częstość złamań klinicznych po roku wynosiła 1,6% w grupie romosozumabu w porównaniu z 9,5% w grupie placebo, wskazując na 36% redukcję ryzyka złamań (p=0,008). Podobnie, w naszym badaniu częstość dużych złamań osteoporotycznych po 2 latach wyniosła 7,1% w grupie romosozumabu w porównaniu z 25% w grupie vertebroplastyki (p=0,051).

W badaniu ARCH, obejmującym 4093 kobiety po menopauzie z ciężką osteoporozą, romosozumab znacząco przewyższał alendronian, zwiększając BMD około 2,5-krotnie w kręgosłupie i 2-krotnie w biodrze w ciągu pierwszego roku, a także zmniejszając ryzyko złamań kręgów o 37% po roku i o 48% po 2 latach w porównaniu z alendronianem. Badanie BRIDGE, przeprowadzone na 245 mężczyznach w wieku 55-90 lat, wykazało, że 12-miesięczne leczenie romosozumabem skutkowało znaczącym wzrostem BMD kręgosłupa i biodra w porównaniu z placebo i było dobrze tolerowane u mężczyzn z osteoporozą.

W przeciwieństwie do badania ARCH, które wykazało zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupie romosozumabu, nasze badanie nie potwierdziło tej zależności, co jest zgodne z wynikami badania FRAME. Rozbieżność może wynikać z potencjalnego ochronnego działania alendronianu stosowanego w badaniu ARCH, który może zmniejszać ryzyko śmiertelności sercowo-naczyniowej poprzez redukcję zwapnień ścian tętnic.

Warto zauważyć, że efekt anaboliczny romosozumabu zmniejsza się z czasem, podczas gdy działanie antyresorpcyjne utrzymuje się. Dokładne mechanizmy leżące u podstaw zmniejszenia tworzenia kości nie są w pełni zrozumiałe, ale prawdopodobnie są związane z odpowiedziami mechanostatycznymi w kości, prowadzącymi do nadekspresji cząsteczek przeciwregulacyjnych, takich jak białko 1 związane z Dickkopf, które hamują sygnalizację Wnt, a w konsekwencji różnicowanie osteoblastów. Z powodu tego zjawiska wczesnego osłabienia efektu zdecydowano się na schemat przejścia na denosumab po 12 miesięcznych dawkach romosozumabu.

Ograniczeniami badania był niski wskaźnik adherencji (35,3%) do pełnego 12-miesięcznego cyklu leczenia romosozumabem, retrospektywny charakter analizy oraz brak możliwości oceny czynników ryzyka takich jak palenie tytoniu czy spożycie alkoholu. Ponadto, badanie wykorzystywało tylko standardowe zdjęcia RTG bez obrazowania dynamicznego, co mogło prowadzić do niedoszacowania częstości występowania szczelin śródkręgowych i stawów rzekomych. Ze względu na ograniczoną dostępność przypadków z obserwacją BMD do 24 miesięcy, przeprowadzono tylko 12-miesięczne obserwacje BMD i kontrole radiologiczne.

W Korei Południowej koszty leczenia vertebroplastyką z następczym rocznym leczeniem denosumabem są zbliżone do kosztów 12 dawek romosozumabu przez rok, oba wahają się od około 1500 do 2500 dolarów. W tym badaniu romosozumab wykazał porównywalne wyniki do vertebroplastyki pod względem zmian radiologicznych i poprawy NRS po roku, z dodatkowymi korzyściami, takimi jak zmniejszenie ryzyka dużych złamań osteoporotycznych i osiągnięcie większego przyrostu BMD kręgosłupa lędźwiowego. Jednak przy małej wielkości próby i pacjentach ograniczonych do osób z ostrymi OVCF leczonych w jednym ośrodku medycznym, możliwość uogólnienia tych wyników jest ograniczona.

Podsumowując, vertebroplastyka zapewnia skuteczniejszą ulgę w ostrym bólu w ciągu pierwszego miesiąca, ale romosozumab wykazuje lepsze wyniki w skali NRS po roku. Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami w wynikach radiograficznych po roku. Romosozumab wykazał większy wzrost BMD kręgosłupa lędźwiowego i okazał się skuteczny w zmniejszaniu ryzyka dużych złamań osteoporotycznych, zarówno w osteoporozie pomenopauzalnej, jak i starczej. Romosozumab prawdopodobnie zapewnia znaczące korzyści pacjentom, którzy wolą unikać inwazyjnych procedur, szczególnie osobom starszym, pacjentom z przewlekłą chorobą nerek lub osobom o wysokim ryzyku medycznym.

Podsumowanie

Retrospektywne badanie obejmujące 86 pacjentów ze złamaniami kompresyjnymi kręgów porównało skuteczność romosozumabu i vertebroplastyki w dwuletnim okresie obserwacji. W grupie romosozumabu zaobserwowano istotnie większą redukcję bólu po 12 miesiącach oraz znaczący przyrost gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędźwiowego w porównaniu z grupą vertebroplastyki. Vertebroplastyka wykazała lepsze efekty w łagodzeniu ostrego bólu w pierwszym miesiącu leczenia. W zakresie parametrów radiologicznych nie stwierdzono istotnych różnic między grupami. Częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych była porównywalna, natomiast ryzyko dużych złamań osteoporotycznych było niższe w grupie romosozumabu. Istotnym ograniczeniem terapii romosozumabem okazała się niska adherencja pacjentów, gdyż tylko 35,3% ukończyło pełny cykl 12 iniekcji.